La maladie rénale diabétique se traite aujourd’hui sur quatre piliers : blocage du système rénine-angiotensine, inhibiteur du SGLT2, agoniste du récepteur du GLP-1 et antagoniste non stéroïdien du récepteur minéralocorticoïde. Ce socle — que nous avons détaillé dans « vers une thérapie combinée à 4 piliers », puis à propos de la finérénone et du syndrome cardio-rénal-métabolique — a transformé le pronostic. Il n’abolit pourtant pas le risque : même sous quadrithérapie optimale, un nombre important de patients continuent de perdre du DFGe, portés par l’hyperfiltration glomérulaire, l’inflammation, la dysfonction endothéliale et la fibrose que les traitements actuels ne neutralisent qu’en partie.
Une revue récente de Kidney International Reports (Cherney et coll., 2026) cartographie les classes qui visent précisément ce risque résiduel. Aucune n’est encore disponible en Suisse — il s’agit ici d’une veille, pas d’une ordonnance — mais plusieurs sont en phase III et méritent d’être connues. En voici l’essentiel, en laissant volontairement de côté ce que nous avons déjà couvert.
Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ERA)
L’endothéline-1 est un puissant vasoconstricteur qui, via le récepteur ET_A, entretient vasoconstriction, fibrose tubulo-interstitielle et protéinurie. La bloquer réduit fortement l’albuminurie — mais au prix historique d’une rétention hydrosodée : l’avosentan, peu sélectif, avait fait interrompre l’essai ASCEND pour surcharge et insuffisance cardiaque.
La stratégie actuelle joue sur la sélectivité et l’association. L’atrasentan (sélectivité ET_A:ET_B de 1800:1) a été testé dans SONAR chez des diabétiques de type 2, avec une phase d’enrichissement pré-randomisation sélectionnant les répondeurs sans rétention hydrique : réduction du critère composite rénal (doublement de la créatinine ou insuffisance rénale terminale) de 35 % (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49–0,88 ; p = 0,0047), au prix d’un excès numérique — non significatif — d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’autre piste consiste à associer un ERA à un iSGLT2 pour contrer la rétention hydrique : dans ZENITH-CKD (phase 2b), le zibotentan à faible dose combiné à la dapagliflozine a réduit l’albuminurie de 27 % par rapport à la dapagliflozine seule (IC 90 % −38,4 à −13,6 ; p = 0,0022), avec un profil de tolérance acceptable. L’essai ZENITH High Proteinuria est en cours.
Inhibiteurs de l’aldostérone synthase (ASI)
Voici le prolongement naturel de notre billet sur la finérénone. Plutôt que de bloquer le récepteur minéralocorticoïde en aval, les ASI inhibent la CYP11B2, l’enzyme qui assure la synthèse même de l’aldostérone, tout en épargnant autant que possible la CYP11B1 (production de cortisol). L’idée est d’atténuer la signalisation minéralocorticoïde à sa source.
Le vicadrostat a réduit l’albuminurie sur 14 semaines contre placebo dans une étude de phase II chez des patients avec ou sans diabète, l’effet indésirable le plus fréquent étant une hyperkaliémie modérée et réversible. Il est désormais évalué dans EASi-KIDNEY (phase III, ~11 000 participants), en association à l’empagliflozine, avec des critères durs — progression rénale, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, décès cardiovasculaire. D’autres molécules de la classe (baxdrostat, lorundrostat) ont montré une suppression puissante et dose-dépendante de l’aldostérone et une baisse tensionnelle dans l’hypertension résistante. À terme, les ASI pourraient devenir une option chez les patients qui ne tolèrent pas ou ne reçoivent pas d’ARM non stéroïdien.
Agonistes de la guanylate cyclase soluble (sGC)
La voie oxyde nitrique–guanylate cyclase soluble–GMP cyclique régule le tonus vasculaire, le transport tubulaire et l’autorégulation rénale, avec des effets anti-inflammatoires et antifibrotiques. Elle est défaillante dans la maladie rénale chronique, où la biodisponibilité de l’oxyde nitrique s’effondre. Stimuler ou activer directement la sGC vise à restaurer cette signalisation.
Les données de phase II sont contrastées. Le runcaciguat (activateur de la sGC) a réduit l’albuminurie de 45 % contre placebo dans CONCORD, et de 48 % chez les patients également sous iSGLT2, avec une bonne tolérance. L’avenciguat a diminué l’albuminurie de 15 à 21 % selon la dose sur 20 semaines. En revanche, le praliciguat (stimulateur) n’a obtenu qu’une réduction de 15 % de l’albuminurie, sans atteindre la significativité. Des essais de phase III restent nécessaires pour situer cette classe par rapport aux traitements établis.
Cibler l’inflammation : l’anti-IL-6
L’inflammation systémique de bas grade est un moteur reconnu de la progression rénale et cardiovasculaire, mais elle reste peu ciblée en pratique. Le ziltivekimab, anticorps monoclonal dirigé contre l’interleukine-6, a réduit la CRP ultrasensible de 77 à 92 % selon la dose sur 24 semaines dans l’essai RESCUE (contre −4 % sous placebo), chez des patients avec maladie rénale chronique et CRP élevée. L’essai ZEUS, de plus grande envergure, teste actuellement si l’inhibition chronique de l’IL-6 réduit les événements cardiovasculaires et ralentit la progression rénale chez des patients avec maladie rénale chronique, maladie cardiovasculaire athéromateuse et inflammation résiduelle. C’est une logique séduisante de sélection par biomarqueur : traiter les patients dont le phénotype est inflammatoire.
Réparer plutôt que bloquer : la thérapie cellulaire rénale
Changement complet de paradigme. La thérapie cellulaire rénale autologue (REACT) consiste à prélever, sélectionner et expanser ex vivo les propres cellules rénales du patient, puis à les réinjecter dans le cortex rénal sous guidage échographique, dans l’espoir de favoriser la réparation par signalisation paracrine. L’essai de phase II REGEN-007 a rapporté, chez des patients avec maladie rénale diabétique, un ralentissement marqué du déclin du DFGe à 18 mois — jusqu’à 78 % d’amélioration de la pente annuelle dans le groupe traité principal — sans effet indésirable grave lié au traitement. La phase III (REGEN-006 / PROACT I) est en cours. Le mécanisme précis reste à élucider, mais l’ambition de réparer le parenchyme plutôt que de seulement bloquer une voie est inédite en néphrologie diabétique.
En marge : incrétines multi-hormonales et diabète de type 1
Deux compléments méritent d’être signalés. D’abord, les incrétines multi-hormonales ajoutent une lecture rénale à ce que nous connaissons déjà des AR-GLP1 : le tirzépatide (GLP-1/GIP) a réduit de 59 % l’apparition d’une macroalbuminurie et ralenti le déclin du DFGe de 2,2 ml/min/1,73 m² dans une analyse post hoc de SURPASS-4, et amélioré un critère composite rénal dans SURPASS-CVOT. Le rétatrutide (triple agoniste) et le survodutide sont en cours d’évaluation.
Ensuite, le diabète de type 1 demeure le grand oublié : aucune avancée thérapeutique néphroprotectrice majeure depuis le captopril en 1993, ces patients ayant été exclus des grands essais (notamment pour le risque d’acidocétose euglycémique sous iSGLT2). L’essai Steno 1 teste une intervention multifactorielle intensive dans cette population. Garantir un accès équitable à ces molécules, une fois leur sécurité établie, reste un enjeu de premier plan.
Tableau récapitulatif
| Classe | Molécules | Cible / mécanisme | Signal clé | Stade |
|---|---|---|---|---|
| Antagonistes de l’endothéline | atrasentan, zibotentan | ↓ vasoconstriction et fibrose (récepteur ET_A) | SONAR : −35 % critère rénal ; ZENITH-CKD : −27 % albuminurie (+ dapagliflozine) | Phase III en cours |
| Inhibiteurs de l’aldostérone synthase | vicadrostat, baxdrostat | Blocage de la synthèse d’aldostérone (CYP11B2), en amont du récepteur | ↓ albuminurie ; EASi-KIDNEY (~11 000 patients) | Phase III |
| Agonistes de la guanylate cyclase soluble | runcaciguat, avenciguat | Restauration de la voie NO–sGC–GMPc | CONCORD : −45 à −48 % albuminurie | Phase II |
| Anti-inflammatoires (anti-IL-6) | ziltivekimab | Inhibition de l’interleukine-6 | RESCUE : −77 à −92 % CRP us ; ZEUS en cours | Phase II–III |
| Thérapie cellulaire rénale | REACT | Réparation parenchymateuse (cellules autologues) | REGEN-007 : +78 % pente de DFGe à 18 mois | Phase III |
En pratique
Rien de tout cela n’est aujourd’hui prescriptible en Suisse, et il serait prématuré d’y voir la cinquième colonne d’un traitement. Le message est ailleurs : après une décennie où le blocage du système rénine-angiotensine régnait seul, puis l’arrivée rapide des iSGLT2, des incrétines et de la finérénone, la maladie rénale diabétique entre dans une phase où l’on cible simultanément l’hémodynamique (endothéline, sGC), la voie minéralocorticoïde en amont (aldostérone synthase), l’inflammation (anti-IL-6) et, plus audacieusement, la réparation tissulaire (thérapie cellulaire). La logique se déplace du blocage vers une médecine de précision guidée par le phénotype — albuminurie, dynamique du DFGe (dont le dip initial attendu sous les agents hémodynamiques), marqueurs inflammatoires. Les lectures des essais de phase III attendues d’ici 2027–2029 diront lesquelles de ces pistes rejoindront réellement nos boîtes.
Références
- Kugathasan L, Katz A, Muskiet MHA, Sridhar VS, Scott J, Yi TW, Cherney DZI. Novel Therapeutic Strategies for Patients With CKD and Diabetes Mellitus. Kidney Int Rep. 2026;11:106547. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2026.106547
- Heerspink HJL, et al. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;393:1937–1947. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30772-X
- Heerspink HJL, et al. Zibotentan in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (ZENITH-CKD): a multicentre, randomised, active-controlled, phase 2b trial. Lancet. 2023;402:2004–2017. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02230-4
- Ridker PM, et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;397:2060–2069. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00520-1
Cet article a été rédigé avec la complicité de Claude (Anthropic), à partir de la revue de Cherney et coll.
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