Source — Fervenza FC, Hou FF, Hao C-M, et al., pour les MAJESTY Trial Investigators. Obinutuzumab or Tacrolimus in Primary Membranous Nephropathy. N Engl J Med, publié en ligne le 5 juin 2026 [1]. Lecture critique inspirée de : Ruggenenti P, Podestà MA, Remuzzi G. Critical Reappraisal of Obinutuzumab Randomized Trials in Membranous Nephropathy. Kidney Int Rep 2026 (sous presse) [2].
L’essai de phase 3 MAJESTY vient d’être publié dans le New England Journal of Medicine, et la communication qui l’accompagne est sans ambiguïté : l’obinutuzumab — anticorps anti-CD20 de type II, glyco-ingéniéré — serait en passe de devenir le premier traitement spécifiquement approuvé de la néphropathie membraneuse (GEM) primaire. La tentation est grande d’y voir le successeur naturel du rituximab. Avant d’y céder, trois réserves méritent d’être posées sur la table.
Ce que montre réellement MAJESTY
MAJESTY a randomisé 1:1 cent quarante-deux adultes atteints de GEM primaire avec syndrome néphrotique, sur 49 centres et 11 pays, entre obinutuzumab intraveineux (1 g aux jours 1, S2, S24 et S26, soit 4 g au total) et tacrolimus oral titré sur un taux résiduel de 5–7 ng/ml [1].
Le critère principal — rémission complète (RPC ≤ 0,3 g/g avec fonction rénale stable) à 104 semaines — est atteint : 37 % sous obinutuzumab contre 6 % sous tacrolimus (26/71 vs 4/70 ; différence ajustée 31 points de pourcentage, IC 95 % 18–44 ; p < 0,001) [1]. La rémission complète ou partielle à S104 suit la même direction (51 % vs 13 %) [1]. La tolérance est superposable entre les deux bras, sans nouveau signal de sécurité (effets indésirables de grade ≥ 3 : 22 % vs 19 %) [1].
Le résultat est net. Mais « net » ne veut pas dire « pratique-changeant », et c’est là que la lecture critique commence.
Réserve n° 1 — Le comparateur est le mauvais
Depuis MENTOR (2019), le rituximab a démontré sa supériorité sur la ciclosporine pour le maintien de la rémission dans la GEM [3]. Sur cette base, le KDIGO 2021 recommande le rituximab en première ligne chez les patients à haut risque de progression, et ne recommande pas la monothérapie par anticalcineurine [4]. Le comparateur de référence de toute molécule nouvelle dans cette indication est donc le rituximab.
Or MAJESTY a opposé l’obinutuzumab au tacrolimus en monothérapie — un schéma que les recommandations ont déjà déclassé. L’essai BEGIN, jumeau de MAJESTY, fait le même choix face à la ciclosporine en monothérapie chez 155 patients [2]. Battre un adversaire que personne ne recommande plus ne dit rien d’un face-à-face avec le rituximab. Les 6 % de rémission complète du bras tacrolimus illustrent d’ailleurs surtout la faiblesse du comparateur, davantage que la force du traitement testé. « Supérieur au tacrolimus » ne se traduit pas en « supérieur au rituximab ».
Réserve n° 2 — L’endpoint rénal dur est négatif
Point passé sous silence dans la communication grand public : dans la hiérarchie statistique de MAJESTY, l’analyse de la réduction soutenue du DFGe n’a pas montré d’effet significatif du traitement ; en conséquence, les critères situés plus bas dans la hiérarchie n’ont pas été testés formellement [1].
Autrement dit, le bénéfice démontré porte sur un critère de substitution — la rémission de la protéinurie — et non sur la préservation de la fonction rénale, qui est pourtant le résultat qui compte pour le patient à long terme. Avec un suivi de deux ans dans une maladie d’évolution lente, c’est attendu ; mais cela impose de présenter MAJESTY pour ce qu’il est : un essai positif sur la protéinurie, et non sur le rein.
Réserve n° 3 — Le coût
Le différentiel économique n’est pas anecdotique. Selon la lecture du groupe Mario Negri, le schéma MAJESTY (1 g × 4) reviendrait à près de 7 000 €, contre environ 2 000 € pour le rituximab du schéma MENTOR (1 g × 2) [2]. Et ce coût du rituximab peut encore être divisé : jusqu’à un facteur quatre avec un protocole guidé sur les lymphocytes B circulants [7], puis d’environ moitié supplémentaire avec les biosimilaires [2].
Pratique suisse — Avant toute extrapolation, vérifier les prix réels en francs sur compendium.ch. Gazyva® (obinutuzumab) est disponible en Suisse, mais l’indication GEM n’est pas (encore) enregistrée et le remboursement hors oncologie/néphropathie lupique reste à confirmer. Le rituximab dispose en revanche de plusieurs biosimilaires inscrits sur la LS.
Où l’obinutuzumab a, lui, une vraie place
Rien de tout cela ne disqualifie la molécule. Sa déplétion B plus profonde et plus durable lui donne une plausibilité mécanistique réelle là où le rituximab échoue. C’est précisément le créneau du sauvetage après échec du rituximab, documenté par la cohorte prospective de Trillini et coll. [6] et par de nombreuses séries de cas dans la GEM réfractaire. Là, l’obinutuzumab répond à un besoin non couvert.
Le glissement à surveiller est tout autre : faire d’un traitement de seconde intention, validé contre un mauvais comparateur, un traitement de première ligne qui détrônerait le rituximab — sans que le seul essai qui trancherait la question (obinutuzumab vs rituximab) ait jamais été conduit.
Messages clés
- MAJESTY est positif sur la rémission complète à 2 ans (37 % vs 6 %), mais contre le tacrolimus, comparateur déjà déclassé par le KDIGO 2021.
- L’endpoint rénal dur (réduction soutenue du DFGe) n’est pas significatif : bénéfice sur un critère de substitution, pas sur la fonction rénale.
- Aucun essai n’a comparé l’obinutuzumab au rituximab, qui reste la référence de première ligne.
- Place établie de l’obinutuzumab : GEM réfractaire au rituximab, pas la première ligne.
Cave Présenter MAJESTY comme la preuve d’un « nouveau standard de première ligne » revient à confondre supériorité sur un comparateur faible et supériorité sur le traitement de référence. Le différentiel de coût (× 3 à × 7 selon les schémas) rend cette confusion coûteuse.
En pratique
Devant une GEM primaire à haut risque, le rituximab demeure le traitement de première ligne recommandé. L’obinutuzumab se discute en cas de résistance ou de récidive sous rituximab, en concertation néphrologique. À suivre : les données de suivi prolongé de MAJESTY (fonction rénale, clairance des anti-PLA2R, taux de retraitement) et, surtout, un éventuel essai comparatif direct face au rituximab, seul à même de répondre à la question posée par ce billet.
👉 Pour le cadre complet de prise en charge de la GEM (stratification du risque, place du rituximab, alternatives), voir la page Glomérulonéphrites primitives.
Bibliographie
- Fervenza FC, Hou FF, Hao C-M, et al., for the MAJESTY Trial Investigators. Obinutuzumab or Tacrolimus in Primary Membranous Nephropathy. N Engl J Med 2026 (publié en ligne le 5 juin 2026). doi:10.1056/NEJMoa2602678
- Ruggenenti P, Podestà MA, Remuzzi G. Critical Reappraisal of Obinutuzumab Randomized Trials in Membranous Nephropathy. Kidney Int Rep 2026 (sous presse). doi:10.1016/j.ekir.2026.106652
- Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy (MENTOR). N Engl J Med 2019;381:36–46. doi:10.1056/NEJMoa1814427
- Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100:753–779. doi:10.1016/j.kint.2021.05.015
- Giri K, Glassock RJ, Fervenza FC. Is Obinutuzumab the Answer to Primary Membranous Nephropathy Resistant to Rituximab? Kidney Int Rep 2026;11:106416. doi:10.1016/j.ekir.2026.106416
- Trillini M, Portalupi V, Gennarini A, et al. Prospective cohort study of obinutuzumab in rituximab-resistant primary membranous nephropathy. Kidney Int Rep 2025;11:103728. doi:10.1016/j.ekir.2025.103728
- Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:932–937. doi:10.2215/CJN.01180307
Billet rédigé avec la complicité de Claude. Responsabilité éditoriale finale : Dr Vincent Bourquin, spécialiste FMH en néphrologie — nephro.blog.
Laisser un commentaire