Nephro.blog

Page de référence mise à jour en mai 2026. Cadre conceptuel issu du consensus IKMG 2019 sur les MGRS [10], des travaux du Mayo Clinic Renal Pathology Laboratory sur la spectrométrie de masse et DNAJB9 [1] [9], et des grandes séries de référence sur ALECT2 [3] [4] et la GN fibrillaire [7] [8].

Les glomérulopathies à dépôts organisés regroupent des entités hétérogènes qui partagent une caractéristique commune : la présence en microscopie électronique de structures organisées — fibrilles, microtubules — ou de dépôts granulaires monoclonaux. Leur classification a été profondément remaniée par deux avancées : la spectrométrie de masse sur microdissection laser (Vrana 2009) [1] pour le typage des amyloses, et la découverte du marqueur DNAJB9 pour la glomérulonéphrite fibrillaire (Mayo Clinic et University of Washington, 2018) [7] [8] [9].

La démarche diagnostique reste ancrée sur deux étapes hiérarchiques : le rouge Congo, puis la microscopie électronique couplée à l’immunofluorescence pour rechercher une restriction monoclonale. Au-delà de la classification morphologique, l’enjeu actuel est d’identifier rapidement les entités relevant du concept de MGRS (monoclonal gammopathy of renal significance) [5] [10], qui imposent un bilan hématologique systématique.

Démarche diagnostique en deux temps

Étape 1 — Rouge Congo en lumière polarisée. Biréfringence vert pomme caractéristique des dépôts amyloïdes. Si positif, le typage est indispensable par immunohistochimie ou, en référence, par spectrométrie de masse [13].

Étape 2 — Microscopie électronique + immunofluorescence. Caractérise l’organisation des dépôts (fibrillaire, microtubulaire, granulaire), leur calibre, et la restriction de chaînes légères κ/λ en IF.

Repères chronologiques

• 1854 — Rudolf Virchow nomme « amyloïde » une substance glomérulaire colorée par l’iode, la croyant glucidique.
• 1959 — Cohen et Calkins démontrent en microscopie électronique la nature fibrillaire des dépôts amyloïdes.
• 1971 — Glenner identifie les chaînes légères d’immunoglobulines comme constituants des fibrilles d’amylose AL.
• 1977 — Rosenmann et Eliakim décrivent une glomérulonéphrite à dépôts fibrillaires non amyloïdes — l’entité qui deviendra la GN fibrillaire.
• Années 1980 — Caractérisation de la protéine SAA comme précurseur de l’amylose AA.
• 1983 — Korbet et al. distinguent la glomérulopathie immunotactoïde de la GN fibrillaire (GOMMID), avec ses microtubules organisés en faisceaux parallèles.
• 2008 — Première description de l’amylose ALECT2 (leukocyte chemotactic factor 2) par Benson et al.
• 2009 — Vrana et al. publient la méthode de microdissection laser couplée à la spectrométrie de masse, qui devient le gold standard pour le typage des amyloses [1].
• 2012 — Concept de MGRS introduit par l’IKMG (Leung, Bridoux, Hutchison) — séparation conceptuelle entre MGUS hématologique et gammapathies à expression rénale.
• 2014 — Said (Mayo Clinic) et Larsen publient les premières grandes séries d’amylose ALECT2 [3] [4].
• 2018 — Découverte simultanée de DNAJB9 par les équipes du Mayo Clinic (Nasr, Dasari) et de l’Université de Washington (Andeen) comme marqueur immunohistochimique spécifique de la GN fibrillaire : sensibilité 98 %, spécificité ≈ 99–100 % [7] [8] [9].
• 2019 — Consensus IKMG révisé sur l’évaluation des MGRS : algorithme diagnostique et thérapeutique unifié, élargissement aux glomérulopathies à C3 avec gammapathie monoclonale [10].
• Années 2020 — Diffusion progressive de la spectrométrie de masse en routine dans les centres tertiaires européens et internationaux ; reconnaissance accrue des amyloses non-AL/AA en pratique néphrologique [13].

Arbre décisionnel

Le raisonnement structuré sur la biopsie rénale procède hiérarchiquement.

Rouge Congo positif → amyloses. Fibrilles 8–12 nm, désorganisées, non branchées. Le typage par spectrométrie de masse (ou IHC en centre expérimenté) distingue :

• AL · AH · AHL — chaînes légères, lourdes ou mixtes (MGRS).
• AA — sérum amyloïd A (inflammation chronique).
• ATTR — transthyrétine (forme héréditaire ou wild-type).
• Héréditaires — AFib, AApoAI, ALys, AGel, AApoAII/AIV.
• ALECT2 — leukocyte chemotactic factor 2, à ne pas méconnaître.
• Aβ2M — liée à la dialyse chronique au long cours.

Rouge Congo négatif → microscopie électronique pour caractériser l’organisation.

• Fibrillaires non-amyloïdes (12–24 nm) : si DNAJB9 positif → GN fibrillaire (polyclonale dans > 95 % des cas).
• Microtubulaires (10–50 nm, faisceaux) :
  • 10–30 nm, souvent annulaires → cryoglobulinémie ;
  • 30–50 nm, faisceaux parallèles, monoclonale → immunotactoïde (GOMMID).
• Granulaires :
  • Monoclonaux → MIDD (LCDD, HCDD, LHCDD) ou PGNMID ;
  • C3 dominant → C3 glomerulopathy (C3GN, DDD).

Entités structurées rares à connaître : glomérulopathie à fibronectine (mutations FN1), glomérulopathie collagénofibrotique (collagène III, fibrilles 43–65 nm), fibrillose diabétique (entité débattue — toujours typer formellement pour ne pas méconnaître une amylose).

MGRS — une approche transversale

Définition et contexte historique

Le concept de MGRS — monoclonal gammopathy of renal significance — a été introduit en 2012 par l’International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) [5] [10]. Il répond à un problème pratique : avant 2012, un patient présentant une atteinte rénale et une petite gammapathie monoclonale était classé « MGUS » (monoclonal gammopathy of undetermined significance) au sens hématologique du terme, ce qui sous-entendait — à tort — une absence de retentissement clinique. Ces patients étaient soit dispensés de traitement, soit traités par chimiothérapie sans cadre formel.

La MGRS désigne donc une situation hématologique précise : une prolifération clonale B ou plasmocytaire qui ne remplit pas les critères diagnostiques d’une hémopathie maligne (myélome, Waldenström, LLC, lymphome) mais qui produit une immunoglobuline — entière ou fragmentée — directement néphrotoxique. La distinction avec la MGUS hématologique repose sur le mot significance : si le clone abîme le rein, il n’est plus « de signification indéterminée », il a une signification rénale, et il doit être traité.

Pourquoi une atteinte rénale avec un si petit clone ?

Le paradoxe de la MGRS est qu’un clone hématologiquement modeste — voire indétectable dans le sang — peut générer une atteinte rénale grave. Plusieurs mécanismes l’expliquent :

• Propriétés physicochimiques particulières de l’Ig monoclonale — propension à s’agréger, à former des fibrilles (AL), à précipiter sous forme de cristaux ou de microtubules (immunotactoïde, cryoglobulinémie de type I), à se déposer le long des membranes basales (MIDD), ou à activer la voie alterne du complément (PGNMID, MGRS-C3).
• Filtration glomérulaire — le rein concentre et expose ses structures fines (MBG, mésangium, podocytes, MBT) à des protéines anormales en quantité bien supérieure à celle observée dans d’autres organes.
• Effet dose × temps — une production chronique, même faible, suffit à constituer des dépôts cliniquement significatifs sur plusieurs années.

Comment l’évoquer en pratique

Toute glomérulopathie à dépôts organisés impose de chercher activement une composante monoclonale, y compris quand l’EPS sérique est normale. Les entités qui entrent explicitement dans le cadre MGRS sont :

• Dépôts amyloïdes — amylose AL, amylose AH/AHL ;
• Dépôts microtubulaires — glomérulopathie immunotactoïde, GN cryoglobulinémique de type I, type II (composante monoclonale) ;
• Dépôts granulaires monoclonaux — MIDD (LCDD, HCDD, LHCDD), PGNMID, C3 glomerulopathy avec gammapathie monoclonale ;
• Atteintes tubulaires (hors champ de cette page) — tubulopathie proximale à chaînes légères (Fanconi), histiocytose à cristaux, microangiopathie thrombotique paranéoplasique.

Bilan minimal devant toute suspicion de MGRS : EPS sérique et urinaire, immunofixation sérique et urinaire, dosage des chaînes légères libres sériques (Freelite), NFS-plaquettes, calcémie, β2-microglobuline ; imagerie médullaire et osseuse selon orientation ; biopsie ostéomédullaire et avis hématologique systématiques. Pour les amyloses, typage formel par spectrométrie de masse [2].

Conséquences thérapeutiques

Identifier une MGRS change la prise en charge sur trois plans :

1. Traitement dirigé contre le clone, même en l’absence de critères hématologiques classiques de myélome ou de lymphome. Le type de chimiothérapie (anti-plasmocytaire type bortezomib/daratumumab, anti-CD20 type rituximab) dépend du clone identifié — d’où l’importance du couple néphrologue–hématologue.
2. Suivi conjoint néphrologie–hématologie, avec évaluation parallèle de la réponse hématologique (chaînes légères, EPS) et rénale (DFG, protéinurie).
3. Transplantation rénale — la récidive sur greffon est fréquente (PGNMID, AL en particulier). L’identification du clone et l’obtention d’une rémission hématologique avant la greffe sont essentielles pour éviter la récidive précoce sur le rein transplanté.

Fiches par entité

Amyloses

Amylose AL (chaînes légères) — MGRS

La plus fréquente des amyloses rénales en pratique occidentale.

• ME — fibrilles 8–12 nm, désorganisées, non branchées.
• IF — restriction λ > κ.
• Contexte — gammapathie monoclonale (MGRS, myélome, Waldenström).
• Bilan — EPS/IFE/CLL, NT-proBNP, troponines, biopsie médullaire, avis hématologique.
• Traitement — anti-plasmocytaire : daratumumab + CyBorD (étude ANDROMEDA).

Amylose AA

Réactionnelle, secondaire à une inflammation chronique.

• Précurseur — sérum amyloïd A (apolipoprotéine de phase aiguë).
• Étiologies — fièvre méditerranéenne familiale, polyarthrite rhumatoïde, MICI (Crohn), infections chroniques, bronchectasies.
• Présentation — syndrome néphrotique typique avec progression vers IRC.
• Traitement — contrôle de l’inflammation : colchicine (FMF), anti-IL-1, anti-IL-6, biothérapies ciblées.

Amylose ATTR

Transthyrétine — forme héréditaire ou wild-type (sénile).

• Atteinte — cardiaque dominante (cardiomyopathie restrictive) ; rénale plus rare.
• Diagnostic — scintigraphie au DPD/HMDP (cardiaque), génotypage TTR, spectrométrie de masse en cas de doute.
• Traitement — tafamidis (stabilisateur), patisiran, vutrisiran (siARN), inotersen (selon forme).

Amyloses héréditaires (non-TTR)

À évoquer devant antécédents familiaux ou typage négatif AL/AA.

• AFib — fibrinogène Aα — la plus fréquente des amyloses héréditaires rénales en Europe.
• AApoAI/AII/AIV — apolipoprotéines.
• ALys — lysozyme.
• AGel — gelsoline (syndrome méandrique finlandais).
• Diagnostic — spectrométrie de masse + analyse génétique ciblée selon le résultat.

Amylose ALECT2

Sous-diagnostiquée — à connaître absolument [3] [4] [6].

• Précurseur — leukocyte chemotactic factor 2 (LECT2).
• Populations — Hispaniques (Mexique du Sud), Égyptiens, Moyen-Orient ; rares cas caucasiens.
• Présentation — IRC progressive lentement, protéinurie modérée, parfois atteinte hépatique associée.
• Diagnostic — IHC ou spectrométrie de masse (le typage AL/AA seul peut manquer le diagnostic).
• Particularité — pas de traitement spécifique actuel ; risque de surtraitement par chimiothérapie si confondu avec une AL.

Amylose Aβ2M

Liée à la dialyse chronique au long cours.

• Contexte — hémodialyse > 10 ans, membranes peu perméables (rare en HDF moderne).
• Atteinte — ostéo-articulaire dominante (canal carpien, kystes osseux, spondylarthropathie destructrice).
• Prévention — hémodiafiltration en ligne, transplantation rénale.

Fibrillaires non-amyloïdes

Glomérulonéphrite fibrillaire

Entité redéfinie par DNAJB9 (Mayo Clinic et University of Washington, 2018) [7] [8] [9] [11] [12] [14].

• ME — fibrilles 12–24 nm, désorganisées, rouge Congo négatif.
• Marqueur — DNAJB9 + (Se 98 %, Sp ≈ 99–100 %).
• IF — IgG polyclonale dans > 95 % des cas, sous-classe IgG4 prédominante.
• Présentation — syndrome néphrotique + IRC, hématurie, HTA.
• Pronostic — progression vers IRT chez ≈ 50 % à 4 ans ; récidive possible sur greffon.
• Associations — néoplasies (10–20 %), hépatite C, dysglobulinémies (rares cas monoclonaux).

Microtubulaires

GN cryoglobulinémique — MGRS (types I et II)

Microtubules organisés en faisceaux ou anneaux.

• ME — microtubules 10–30 nm, parfois courbes ou annulaires.
• Cryoglobulines — type I (monoclonale), II (mixte avec facteur rhumatoïde), III (polyclonale).
• Étiologies — VHC (II/III), hémopathie B (I/II), connectivites (Sjögren, lupus).
• IF — IgM-κ (type I), IgG + IgM (type II).
• Présentation — tableau GNMP-like, complément bas (C4 effondré dans le type II), purpura, neuropathie.

Glomérulopathie immunotactoïde — MGRS

Aussi appelée GOMMID — entité monoclonale rare.

• ME — microtubules 30–50 nm, faisceaux parallèles, lumière centrale.
• Marqueur — DNAJB9 négatif (différencie de la GN fibrillaire).
• IF — restriction monotypique (IgG-κ ou IgG-λ).
• Associations — LLC, lymphome B, MGUS (à rechercher systématiquement).
• Bilan — EPS/IFE/CLL, scanner thoraco-abdominal, BOM selon orientation.

Granulaires monoclonales

MIDD — type Randall — MGRS

Maladie à dépôts d’immunoglobulines monoclonales.

• Variantes — LCDD (κ > λ), HCDD, LHCDD.
• ME — dépôts poudreux, granulaires, linéaires sur les MBT/MBG.
• IF — linéaire le long des membranes basales, restriction monotypique.
• Présentation — protéinurie, IRC, parfois associée à un myélome ou Waldenström.
• Traitement — anti-plasmocytaire (selon clone identifié) : bortezomib, daratumumab.

PGNMID — MGRS

Proliferative GN with Monoclonal Ig Deposits.

• ME — dépôts granulaires mésangiaux et sous-endothéliaux.
• IF — IgG monotypique, le plus souvent IgG3-κ.
• MO — prolifération endocapillaire, aspect membrano-prolifératif.
• Particularité — clone circulant souvent indétectable malgré la monotypie tissulaire (défi thérapeutique).
• Récidive — très fréquente sur greffon — à anticiper.

Glomérulopathies à C3 (C3GN, DDD)

Dérégulation de la voie alterne du complément.

• DDD — dépôts denses en ruban dans la MBG (ME pathognomonique).
• C3GN — dépôts mésangiaux et sous-endothéliaux granulaires.
• IF — C3 dominant (≥ 2+ par rapport à toute Ig).
• Bilan — C3, C4, CH50, C3 nephritic factor, anti-FH, génétique du complément.
• MGRS — si gammapathie monoclonale associée (sujet âgé) → MGRS-C3.
• Traitement — eculizumab dans certains contextes, mycophénolate, plasmaphérèse, ravulizumab.

Entités structurées rares

Glomérulopathie à fibronectine

Rare, héréditaire (autosomique dominante).

• Génétique — mutations du gène FN1.
• ME — dépôts massifs PAS+, fibrillaires (~12–16 nm) ou granulaires.
• Présentation — protéinurie, HTA, IRC progressive du sujet jeune-adulte.
• Diagnostic — IHC anti-fibronectine + analyse génétique.

Glomérulopathie collagénofibrotique

Dépôts de collagène III à périodicité caractéristique.

• ME — fibrilles striées 43–65 nm, périodicité caractéristique du collagène.
• Diagnostic — IHC anti-collagène III.
• Présentation — protéinurie, IRC ; certains cas familiaux (récessifs).

Fibrillose diabétique

Entité débattue, à différencier d’une amylose surajoutée.

• Contexte — diabète ancien avec néphropathie évoluée.
• Précautions — toujours typer formellement par spectrométrie de masse pour ne pas méconnaître une amylose AL, AA ou ALECT2 chez un diabétique.

Messages clés

• Le rouge Congo en lumière polarisée reste l’examen de tri initial — mais sa négativité n’exclut pas une glomérulopathie à dépôts organisés (40–50 % des cas).
• Toute amylose rénale doit être typée formellement : la spectrométrie de masse sur microdissection laser est le gold standard depuis Vrana 2009 [1] [13] ; l’IHC reste pertinente en première intention dans les centres expérimentés.
• DNAJB9 a redéfini la GN fibrillaire (2018) [7] [8] [9] : l’entité ne repose plus sur la seule taille des fibrilles. Sa sensibilité (98 %) et sa spécificité (≈ 99–100 %) en font un marqueur de référence intégré aux algorithmes diagnostiques.
• Toute glomérulopathie à composante monoclonale (MIDD, PGNMID, immunotactoïde, AL, cryoglobulinémie I/II) entre dans le concept de MGRS et impose un bilan hématologique : EPS, IFE, chaînes légères libres sériques, et avis hématologique pour rechercher une MGUS, un myélome, une LLC, un lymphome B ou un Waldenström [5] [10].
• Le concept de MGRS a transformé la prise en charge : le traitement vise le clone, même en l’absence de critères hématologiques classiques de myélome, pour préserver la fonction rénale et permettre la transplantation.
• ALECT2 reste sous-diagnostiquée — penser à demander explicitement le typage chez les patients d’origine hispanique, égyptienne ou moyen-orientale présentant une amylose rénale, sous peine de surtraitement par chimiothérapie inutile [3] [4] [6].
• Les glomérulopathies à C3 nécessitent un bilan complet du complément (incluant le C3 nephritic factor et la génétique du facteur H) ; chez le sujet âgé, rechercher systématiquement une gammapathie monoclonale associée (entité MGRS-C3).
• Devant une cryoglobulinémie de type II, rechercher systématiquement le VHC ; sa prévalence a fortement diminué depuis les antiviraux d’action directe mais elle reste une cause majeure historique.
• La récidive sur greffon est fréquente dans la PGNMID et l’amylose AL — la rémission hématologique avant greffe est essentielle.

Pour aller plus loin sur nephro.blog

Glomérulonéphrites primitives

Ponction biopsie rénale

Cas cliniques

Références

1. Vrana JA, Gamez JD, Madden BJ, Theis JD, Bergen HR 3rd, Dogan A. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009;114(24):4957–4959. doi:10.1182/blood-2009-07-230722
2. Sethi S, Vrana JA, Theis JD, Leung N, Sethi A, Nasr SH, et al. Laser microdissection and mass spectrometry-based proteomics aids the diagnosis and typing of renal amyloidosis. Kidney Int 2012;82(2):226–234. doi:10.1038/ki.2012.108
3. Said SM, Sethi S, Valeri AM, Chang A, Nast CC, Krahl L, et al. Characterization and outcomes of renal leukocyte chemotactic factor 2-associated amyloidosis. Kidney Int 2014;86(2):370–377. doi:10.1038/ki.2013.558
4. Larsen CP, Kossmann RJ, Beggs ML, Solomon A, Walker PD. Clinical, morphologic, and genetic features of renal leukocyte chemotactic factor 2 amyloidosis. Kidney Int 2014;86(2):378–382. doi:10.1038/ki.2014.42
5. Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, Touchard G, Sethi S, Fermand JP, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015;87(4):698–711. doi:10.1038/ki.2014.408
6. Larsen CP, Ismail W, Kurtin PJ, Vrana JA, Dasari S, Nasr SH. Leukocyte chemotactic factor 2 amyloidosis (ALECT2) is a common form of renal amyloidosis among Egyptians. Mod Pathol 2016;29(4):416–420. doi:10.1038/modpathol.2016.29
7. Nasr SH, Vrana JA, Dasari S, Bridoux F, Fidler ME, Kaaki S, et al. DNAJB9 is a specific immunohistochemical marker for fibrillary glomerulonephritis. Kidney Int Reports 2018;3(1):56–64. doi:10.1016/j.ekir.2017.07.017
8. Andeen NK, Yang HY, Dai DF, MacCoss MJ, Smith KD. DnaJ Homolog Subfamily B Member 9 Is a Putative Autoantigen in Fibrillary GN. JASN 2018;29(1):231–239. doi:10.1681/ASN.2017050566
9. Dasari S, Alexander MP, Vrana JA, Theis JD, Mills JR, Negron V, et al. DnaJ Heat Shock Protein Family B Member 9 Is a Novel Biomarker for Fibrillary GN. JASN 2018;29(1):51–56. doi:10.1681/ASN.2017030306
10. Leung N, Bridoux F, Batuman V, Chaidos A, Cockwell P, D’Agati VD, et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15(1):45–59. doi:10.1038/s41581-018-0077-4
11. Nasr SH, Fogo AB. New developments in the diagnosis of fibrillary glomerulonephritis. Kidney Int 2019;96(3):581–592. doi:10.1016/j.kint.2019.03.021
12. Rosenstock JL, Markowitz GS. Fibrillary glomerulonephritis: an update. Kidney Int Reports 2019;4(7):917–922. doi:10.1016/j.ekir.2019.04.013
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14. Andeen NK, Kung VL, Robertson J, Gurley SB, Avasare RS, Sitaraman S. Fibrillary Glomerulonephritis, DNAJB9, and the Unfolded Protein Response. Glomerular Dis 2022;2(4):164–175. doi:10.1159/000525542

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Cet article a été rédigé avec la complicité de Claude (Anthropic), qui m’a aidé à synthétiser la littérature et à mettre le texte en forme. La sélection des sources, les angles cliniques et la responsabilité éditoriale restent les miens.