Nephro.blog

Mise à jour : juillet 2026. Article de synthèse fondé sur la revue invitée de Krishnan et Perazella, Diagnosis and Management of Acute and Chronic Lithium-Associated Nephrotoxicity, J Am Soc Nephrol 2026 [1], complétée par les recommandations pratiques européennes [2], les données suisses de prescription (compendium.ch) et les travaux francophones sur les microkystes [3].

Le lithium reste l’un des thymorégulateurs les plus efficaces dans le trouble bipolaire et la dépression résistante, avec un effet anti-suicide propre qu’aucune alternative n’égale [1, 4]. Sa fenêtre thérapeutique étroite et sa néphrotoxicité dose-dépendante en font toutefois un médicament exigeant en suivi. Cet article reprend, du point de vue du rein, les trois questions que pose un patient sous lithium au cabinet : que surveiller, quand s’inquiéter, et quand (et comment) discuter l’arrêt.

Manipulation rénale : ce qui explique la toxicité

Le lithium est un petit cation monovalent, non lié aux protéines, librement filtré par le glomérule et éliminé exclusivement par le rein, sans métabolisme hépatique [1]. Environ 75–80 % de la charge filtrée est réabsorbée au tube proximal via les voies de transport du sodium ; une petite fraction (5–10 %) entre dans les cellules principales du tube collecteur via le canal épithélial sodique (ENaC) — c’est ce point d’entrée distal qui est la cible de l’amiloride.

Deux conséquences pratiques découlent de cette parenté avec le sodium :

• Toute situation d’avidité sodée (hypovolémie, déshydratation, régime hyposodé strict, diurétiques) augmente la réabsorption proximale de lithium et donc la lithiémie.
• Toute baisse du DFGe réduit l’excrétion et augmente la lithiémie. Les associations à risque sont classiques : AINS, IEC/ARA-II, diurétiques [1, 5].

La demi-vie est de 18–36 h en fonction rénale normale. En Suisse, le lithium est disponible sous forme retard (Lithiofor®, Quilonorm® retard, Priadel® retard) et en solution (Litarex®). La cible de lithiémie (taux résiduel à 12 h) est de 0,6–0,8 mmol/L en entretien (le lithium étant monovalent, 1 mmol/L = 1 mEq/L), abaissée à 0,4–0,6 mmol/L chez le sujet âgé [6].

Toxicité aiguë et insuffisance rénale aiguë

La toxicité aiguë apparaît au-dessus de 1,5 mmol/L et touche plusieurs organes : symptômes digestifs (souvent au premier plan), neurologiques (tremblements, ataxie, confusion — parfois retardés car l’entrée du lithium dans le SNC est lente) et cardiaques [1].

L’IRA est le plus souvent pré-rénale, secondaire à la déplétion volémique induite par la natriurèse et l’aquarèse du lithium, aggravée par les pertes digestives et un apport hydrique insuffisant. Plus rarement, le lithium provoque une podocytopathie se présentant comme un syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes, réversible à l’arrêt du traitement [1].

Il n’existe pas d’antidote. La prise en charge repose sur l’arrêt du lithium et la réhydratation IV. Dans les intoxications sévères (> 3,5 mmol/L, ou symptômes neurologiques marqués), l’hémodialyse est indiquée selon les recommandations EXTRIP [7] ; un rebond de la lithiémie après dialyse (relargage intracellulaire) impose souvent des séances répétées ou un relais par épuration continue.

Résistance à l’arginine-vasopressine (AVP-R)

Un changement de nom à connaître

Ce que l’on appelait diabète insipide néphrogénique se nomme désormais résistance à l’AVP (AVP-R), par cohérence avec la nouvelle nomenclature internationale qui distingue déficit (AVP-D, ex-diabète insipide central) et résistance [1, 8]. C’est la complication rénale la plus fréquente du lithium chronique (prévalence 20–40 %, jusqu’à 70 % dans certaines séries) et elle peut être une manifestation précoce.

Facteurs de risque : dose cumulée et durée d’exposition, dose journalière élevée (> 950 mg/j), sexe féminin, épisodes de toxicité aiguë. La prise unique journalière retard semble moins délétère que les prises fractionnées [2].

Reconnaître et explorer

La nycturie est le symptôme d’alerte précoce, suivie de polyurie (diurèse > 3 L/j), soif et polydipsie compensatrice. L’installation peut être insidieuse. Le danger est l’hypernatrémie en cas d’accès limité à l’eau (sujet âgé, troubles cognitifs, maladie aiguë).

Devant une polyurie chez un patient sous lithium, la démarche suit l’algorithme classique : confirmer la polyurie (diurèse > 3 L/24 h), éliminer une diurèse osmotique, puis caractériser la polyurie hypotonique. Une osmolalité urinaire inadaptée (basse) malgré une natrémie/osmolalité plasmatique élevée oriente vers l’AVP-R. La copeptine, surrogat stable de la sécrétion d’AVP, est utile lorsqu’elle est disponible : un taux basal > 21,4 pmol/L diagnostique une AVP-R avec une sensibilité et une spécificité de 100 % [9, 10].

Voir sur nephro.blog : Hyponatrémie et hypernatrémie : approche diagnostique en ambulatoire — la même logique osmolaire s’applique au versant hypernatrémique de l’AVP-R.

Traiter la polyurie

L’objectif n’est pas de « guérir » l’AVP-R (souvent irréversible si ancienne) mais de réduire une polyurie gênante et de prévenir l’hypernatrémie. Les leviers, tous hors indication formelle pour cette situation, sont :

• Restriction de la charge osmolaire : régime modérément hyposodé (~2 g de sodium/j) en évitant les régimes hyperprotidiques (> 1,2 g/kg/j). C’est l’intervention de première ligne, sans danger médicamenteux [1].
• Amiloride — sur le plan physiopathologique, le traitement le mieux fondé (blocage de l’entrée du lithium par l’ENaC, réduction de l’accumulation intracellulaire), avec des études humaines (petites) montrant une réduction de la polyurie sous 10 mg/j [11] et un essai randomisé en cours (NCT05044611). Plus commercialisé en Suisse, mais accessible par voie transfrontalière — voir l’encadré ci-dessous.
• Thiazides (Esidrex®), qui réduisent paradoxalement la polyurie (contraction volémique → réabsorption proximale accrue ; effets propres sur l’AQP2). En l’absence d’amiloride, c’est le traitement pharmacologique de première intention disponible dans nos cabinets.
• AINS en dernier recours et avec grande prudence : efficaces mais dangereux chez l’insuffisant rénal et susceptibles de précipiter une toxicité au lithium. Le célécoxib a un meilleur profil de tolérance [1].
• Desmopressine à forte dose dans les formes partielles ou réfractaires, en association.

Point crucial : toutes ces mesures augmentent l’avidité sodée et/ou abaissent le DFGe — elles font monter la lithiémie. Un contrôle rapproché de la lithiémie et un ajustement de dose s’imposent à chaque introduction.

⚠️ Spécificité suisse — s’approvisionner en amiloride. L’amiloride, pierre angulaire de la revue américaine, n’est plus commercialisé en Suisse : il n’a jamais existé en monothérapie sur notre marché, et la seule spécialité qui le contenait, l’association fixe avec l’hydrochlorothiazide (Comilorid® Mepha), a été retirée. Ce n’est toutefois pas une impasse : l’association amiloride/hydrochlorothiazide reste accessible par voie transfrontalière — elle s’achète en France ou se commande en Allemagne sous le nom générique « Amilorid-Hydrochlorothiazid » — sur demande via le pharmacien (usage hors indication pour la toxicité liée au lithium). Il faut garder à l’esprit qu’il s’agit d’une association fixe : la dose d’HCTZ qui l’accompagne (souvent 50 mg) a son effet propre sur la volémie et donc sur la lithiémie, ce qui impose une surveillance rapprochée. À défaut, on dispose de la restriction osmolaire et du thiazide seul (Esidrex®).

Insuffisance rénale chronique liée au lithium

Évolution

L’IRC du lithium est une néphropathie tubulo-interstitielle chronique (atrophie tubulaire, fibrose interstitielle), avec parfois une hyalinose segmentaire et focale secondaire en stade avancé [12]. Elle survient après une longue latence (> 10 ans, souvent 20–25 ans), avec une perte moyenne de DFGe de 0,7 à 2 mL/min/an et une pente très variable selon les comorbidités. Une exposition > 20 ans multiplie par 6 à 8 le risque d’insuffisance rénale terminale, mais le risque absolu reste faible : le lithium ne représente que 0,2–0,7 % des nouveaux cas d’IRT [1].

Message essentiel : la néphrotoxicité peut survenir malgré une lithiémie dans la cible, voire en dessous (un sur-risque d’IRC a été décrit à des taux de 0,50–0,58 mmol/L). C’est la dose cumulée et la durée qui priment — d’où la règle de la dose minimale efficace [13].

Le signe radiologique : les microkystes

L’élément le plus spécifique est la présence de microkystes rénaux, détectables dès la première année de traitement, issus du tube distal et du collecteur. Les outils d’imagerie usuels (échographie, CT) ne voient que les kystes > 5 mm et manquent de sensibilité. L’IRM avec protocole dédié (séquences T2) est l’examen de choix : la présence de > 5 microkystes est associée à une IRC significative (DFGe < 45 mL/min/1,73 m²) [3]. Contrairement à la polykystose, les reins ne sont pas augmentés de taille.

Autres atteintes à ne pas manquer

• Hypercalcémie sur hyperparathyroïdie : le lithium inactive le récepteur sensible au calcium et augmente la sécrétion de PTH. Présente chez ~4 % des patients sous lithium chronique, elle majore le risque de lithiase et de progression de l’IRC. Surveiller calcémie et PTH ; un cinacalcet ou une parathyroïdectomie peuvent être nécessaires, et l’arrêt du lithium ne corrige pas toujours l’anomalie [1, 14].
• Acidose tubulaire distale : souvent incomplète et masquée (pH et bicarbonate sériques normaux), démasquée par une charge acide. Traitement alcalinisant (bicarbonate ou citrate de potassium) avec supplémentation potassique si symptomatique.

Voir sur nephro.blog : Acidose métabolique de la maladie rénale chronique (2026).

Surveillance recommandée

Moment	Examens
Initiation	Créatinine + DFGe (idéalement créatinine + cystatine C), calcémie corrigée/ionisée, TSH + T4 libre, sédiment urinaire (densité), ECG de base
Lithiémie	3–7 j après initiation/changement de dose, puis tous les 3 mois (résiduelle à 12 h) ; plus souvent chez les sujets âgés, à risque de déplétion volémique, ou sous AINS/diurétiques/IEC/ARA-II
Fonction rénale et calcémie	tous les 6–12 mois (chimie, calcémie, sédiment avec densité urinaire)
Thyroïde	TSH à 3 mois puis tous les 6–12 mois
Concentration urinaire	osmolalité urinaire et plasmatique si symptômes d’AVP-R ou densité urinaire < 1,010 ; copeptine si disponible
IRM rénale	de façon périodique pour rechercher les microkystes en cas d’IRC inexpliquée

Dans la vraie vie, ce suivi est notoirement sous-optimal [1] — un point sur lequel le médecin de premier recours a un rôle clé.

Quand adresser au néphrologue

• Déclin aigu persistant du DFGe, ou déclin subaigu/chronique surtout si DFGe < 60 mL/min/1,73 m²
• Symptômes d’AVP-R (nycturie, soif, polyurie) ; densité urinaire < 1,010 ou osmolalité urinaire maximale < 600 mOsm/kg avec natrémie en hausse
• Hypernatrémie (Na⁺ > 145 mmol/L)
• Hématurie ou albuminurie nouvelle, surtout > 1 g/j
• > 5 microkystes à l’IRM
• Hypercalcémie ou lithiase

Faut-il arrêter le lithium ?

C’est la décision la plus délicate, et elle est partagée : patient, psychiatre, néphrologue, médecin traitant. Les arguments :

• En IRC précoce, l’arrêt peut stabiliser la fonction rénale et ralentir la pente de DFGe [15].
• En IRC avancée, le bénéfice était jugé incertain, mais une étude suédoise récente a montré une amélioration de la pente de DFGe après arrêt même en dessous de 30 mL/min/1,73 m², ce qui plaide pour l’arrêt lorsqu’il est réalisable [15].
• Contre l’arrêt : risque de rechute thymique, sur-risque suicidaire, alternatives souvent moins efficaces.

Si l’arrêt est décidé, il doit être progressif (2–4 semaines) avec relais thymorégulateur précoce et surveillance psychiatrique rapprochée. Si le lithium est poursuivi malgré la néphrotoxicité : dose minimale efficace, prise unique journalière, cible basse (0,4–0,6 mmol/L si acceptable), correction des facteurs de risque modifiables (arrêt AINS, limiter IEC/ARA-II/diurétiques), et, là où l’amiloride serait souhaitable, prise en compte de son indisponibilité en Suisse (cf. encadré).

Et les nouveaux néphroprotecteurs ?

Tentation logique, mais les données sont faibles et il ne faut pas extrapoler :

• GLP-1 RA : une grande étude de pharmacovigilance lithium + sémaglutide n’a pas montré de bénéfice net sur l’IRA, l’IRC ou l’IRT [1].
• iSGLT2 : signal faible et récent d’un ralentissement de la pente de DFGe, mais la co-administration pourrait augmenter l’excrétion urinaire de lithium et nécessiter un ajustement de dose [16].

À ce stade, ces molécules ne sont pas recommandées spécifiquement dans la néphrotoxicité liée au lithium en dehors de leurs indications établies. Des études dédiées sont nécessaires.

Messages clés

• Le lithium est éliminé exclusivement par le rein : toute baisse de DFGe ou avidité sodée fait monter la lithiémie (attention AINS, IEC/ARA-II, diurétiques, déshydratation).
• L’AVP-R (ex-diabète insipide néphrogénique) est la complication rénale la plus fréquente et peut être précoce ; la nycturie est le signe d’alerte.
• L’IRC liée au lithium survient après > 10 ans, peut apparaître à lithiémie normale voire basse, et se reconnaît par des microkystes à l’IRM (> 5 microkystes ↔ DFGe < 45).
• Surveiller calcémie/PTH (hypercalcémie ~4 %) et penser à l’acidose tubulaire distale incomplète.
• Dose minimale efficace, prise unique journalière, suivi régulier sont les piliers de la prévention.
• L’amiloride repose sur une solide justification physiopathologique mais n’est plus commercialisé en Suisse ; l’association amiloride/HCTZ reste accessible en s’achetant en France ou en se commandant en Allemagne (« Amilorid-Hydrochlorothiazid »), sur demande et hors indication.
• La décision d’arrêt est partagée : le bénéfice rénal doit être mis en balance avec le risque de rechute et de suicide.

Références

1. Krishnan N, Perazella MA. Diagnosis and Management of Acute and Chronic Lithium-Associated Nephrotoxicity. J Am Soc Nephrol. 2026. doi: 10.1681/ASN.0000001172
2. Schoot TS, Molmans THJ, Grootens KP, Kerckhoffs APM. Systematic review and practical guideline for the prevention and management of the renal side effects of lithium therapy. Eur Neuropsychopharmacol. 2020;31:16-32. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.11.006
3. Tabibzadeh N, Wagner S, Metzger M, et al. Determinants of Kidney Function and Accuracy of Kidney Microcysts Detection in Patients Treated With Lithium Salts for Bipolar Disorder. Front Pharmacol. 2021;12:784298. doi: 10.3389/fphar.2021.784298
4. Gitlin M, Bauer M. Lithium: current state of the art and future directions. Int J Bipolar Disord. 2024;12(1):40. doi: 10.1186/s40345-024-00362-7
5. Finley PR. Drug Interactions with Lithium: An Update. Clin Pharmacokinet. 2016;55(8):925-41. doi: 10.1007/s40262-016-0370-y
6. Nolen WA, Licht RW, Young AH, et al. What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? Bipolar Disord. 2019;21(5):394-409. doi: 10.1111/bdi.12805
7. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, et al. Extracorporeal Treatment for Lithium Poisoning: Systematic Review and Recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(5):875-87. doi: 10.2215/CJN.10021014
8. Arima H, Cheetham T, Christ-Crain M, et al. Changing the name of diabetes insipidus. Pituitary. 2022;25(6):777-779. doi: 10.1007/s11102-022-01276-2
9. Fenske W, Refardt J, Chifu I, et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. N Engl J Med. 2018;379(5):428-439. doi: 10.1056/NEJMoa1803760
10. Timper K, Fenske W, Kühn F, et al. Diagnostic Accuracy of Copeptin in the Differential Diagnosis of the Polyuria-polydipsia Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2268-74. doi: 10.1210/jc.2014-4507
11. Batlle DC, von Riotte AB, Gaviria M, Grupp M. Amelioration of polyuria by amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med. 1985;312(7):408-14. doi: 10.1056/NEJM198502143120705
12. Markowitz GS, Radhakrishnan J, Kambham N, et al. Lithium nephrotoxicity: a progressive combined glomerular and tubulointerstitial nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2000;11(8):1439-1448. doi: 10.1681/ASN.V1181439
13. Chan JKN, Tong CHY, Wong CSM, et al. Lithium for Bipolar Disorder and Risk of Thyroid Dysfunction and Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open. 2025;8(2):e2458608. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.58608
14. Boivin E, Le Daré B, Bellouard R, et al. Long-term lithium therapy and risk of chronic kidney disease, hyperparathyroidism and hypercalcemia: a cohort study. Int J Bipolar Disord. 2023;11(1):4. doi: 10.1186/s40345-023-00286-8
15. Fransson F, Werneke U, Harju V, et al. Kidney function decline improves after lithium discontinuation. J Intern Med. 2025;297(3):289-299. doi: 10.1111/joim.20045
16. Ercis M, Ozerdem A, Singh B, et al. SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders. Bipolar Disord. 2026;28(2):e70094. doi: 10.1111/bdi.70094

---

Rédaction assistée par Claude (Anthropic). L’angle éditorial, la sélection et l’appréciation critique des sources ainsi que la responsabilité scientifique relèvent de l’auteur. Cet article ne se substitue pas au jugement clinique ni à l’information professionnelle Swissmedic.