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La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale liée à l’X, due à un déficit en α-galactosidase A (gène GLA), responsable d’une accumulation progressive de globotriaosylcéramide (Gb3) dans de nombreux types cellulaires — dont le rein. Pour le néphrologue, elle se résume à un défi simple à énoncer mais difficile à résoudre : reconnaître à temps une néphropathie qui s’installe en silence, puis intervenir avant que la fibrose ne fixe les dégâts.

Un diagnostic trop souvent tardif

L’atteinte rénale débute bien avant toute traduction clinique. Le délai médian entre le premier symptôme et le diagnostic confirmé atteint quinze ans, ce qui explique pourquoi tant de patients arrivent en consultation néphrologique avec une protéinurie ou une insuffisance rénale déjà constituée.

Le caractère insidieux est documenté histologiquement : chez des enfants ne présentant qu’une protéinurie à l’état de traces, les biopsies rénales montrent déjà un dépôt étendu de Gb3, indépendamment de toute néphropathie patente. Des modifications structurelles — glomérulosclérose et fibrose interstitielle — sont retrouvées chez près de 80 % des patients. Autrement dit, l’absence de signe clinique franc ne garantit nullement l’absence de lésion.

Physiopathologie rénale et place centrale de la fibrose

Le Gb3 s’accumule dans les podocytes, les cellules épithéliales et les cellules tubulaires du tube distal et de l’anse de Henle. Cette surcharge se traduit cliniquement par une protéinurie puis une baisse du débit de filtration glomérulaire, évoluant vers l’insuffisance rénale chronique et terminale.

La fibrose est l’écueil thérapeutique majeur. Elle constitue une signature de la maladie au niveau rénal, cardiaque et du système nerveux central, et conditionne la réponse au traitement : l’enzymothérapie substitutive (ERT) clarifie efficacement les dépôts endothéliaux mais devient nettement moins efficace une fois la fibrose installée. C’est l’argument physiopathologique le plus solide en faveur d’une prise en charge précoce.

Reconnaître et confirmer le diagnostic

Il faut évoquer une maladie de Fabry devant une protéinurie ou une insuffisance rénale inexpliquée, particulièrement en présence d’antécédents familiaux, d’une hypertrophie ventriculaire gauche, d’acroparesthésies, d’angiokératomes, d’une cornea verticillata ou d’accidents vasculaires cérébraux précoces.

La confirmation diagnostique repose sur :

• le dosage de l’activité α-galactosidase A, fiable chez l’homme ;
• le séquençage du gène GLA chez la femme hétérozygote, dont l’activité enzymatique peut rester normale ;
• la lyso-Gb3 plasmatique, biomarqueur de charge utile au diagnostic et au suivi ;
• la biopsie rénale dans les cas ambigus, qui met en évidence les inclusions lamellaires caractéristiques (« zebra bodies ») en microscopie électronique.

Une limite doit être gardée à l’esprit : les biomarqueurs disponibles aujourd’hui reflètent des signes tardifs d’atteinte rénale, d’où l’effort de recherche pour identifier des marqueurs des stades précoces, lorsque l’intervention est encore la plus utile.

Traitement spécifique

Enzymothérapie substitutive historique

L’agalsidase alfa (Replagal) et l’agalsidase beta (Fabrazyme) restent les traitements de référence, administrés par voie intraveineuse toutes les deux semaines.

Pegunigalsidase alfa (Elfabrio)

Cette α-galactosidase A PEGylée, produite en culture de cellules végétales et dotée d’une demi-vie prolongée, a été approuvée par la FDA en mai 2023 chez l’adulte. L’essai pivot BALANCE est le plus pertinent en néphrologie : conduit face à l’agalsidase beta chez des patients à déclin rénal marqué (pente du DFGe plus négative que −2 mL/min/1,73 m²/an), il a montré à deux ans une différence de pente médiane du DFGe de −0,36 mL/min/1,73 m²/an, atteignant la marge de non-infériorité préspécifiée, avec des variations minimes de la lyso-Gb3 dans les deux bras.

Le profil de tolérance est un argument supplémentaire : les taux d’effets indésirables liés au traitement et de réactions à la perfusion, ajustés à l’exposition, étaient respectivement 3,6 et 7,8 fois plus élevés avec l’agalsidase beta, et des anticorps neutralisants étaient détectés chez 15 % des patients sous pegunigalsidase alfa contre 26 % sous agalsidase beta.

Migalastat (Galafold)

Chaperon pharmacologique oral, le migalastat est réservé aux patients porteurs d’une variante GLA dite amenable — soit environ 35 à 50 % des patients. C’est le seul traitement oral, alternative à l’ERT intraveineuse bimensuelle, utilisable aussi bien chez les patients déjà traités que naïfs. Les critères pratiques de prescription couramment retenus sont : âge d’au moins 16 ans (18 ans aux États-Unis et au Canada), variante amenable confirmée, DFGe supérieur à 30 mL/min/1,73 m², observance d’une prise un jour sur deux, et absence de projet de grossesse chez la femme. Dans les extensions des essais FACETS et ATTRACT, le migalastat stabilise le DFGe chez les patients amenables ; son efficacité aux stades avancés d’insuffisance rénale reste en revanche incertaine.

Fardeau rénal en vie réelle : les enseignements de GROUND

L’étude italienne GROUND (Olivotto et al., Orphanet J Rare Dis 2026 ; NCT04916977) a suivi 199 patients adultes dans 8 centres de référence pour quantifier le fardeau de la maladie en vie réelle. Un événement sévère ou fatal est survenu chez 31,7 % des patients ; les événements rénaux ont concerné 7,5 % d’entre eux, tous traités — un biais d’indication (les patients traités sont les plus atteints) plus qu’un échec thérapeutique. Le point le plus pertinent pour nous : la fonction rénale continue de décliner malgré le traitement spécifique, avec une pente de DFGe de −2,07 mL/min/1,73 m²/an chez les hommes classiques (vs −0,76 chez les femmes), et environ un tiers des patients classés instables au FASTEX à long terme (FAbry STabilization indEX : score composite de stabilisation clinique sur trois domaines — neurologique, rénal, cardiaque —, une progression étant définie par une variation > 20 % ; Mignani et Pieruzzi, deux de ses concepteurs, sont co-auteurs de GROUND).

Ces chiffres appellent la prudence. L’étude est financée par Chiesi Italia (deux auteurs employés de la firme) avec pour objectif explicite de documenter le fardeau de la maladie ; le recrutement en centres d’excellence et la prédominance du phénotype classique (85 %) donnent une cohorte de sévérité modérée, au délai diagnostique court (≈ 5 ans, contre 10–15 ans dans la littérature), peu représentative du tout-venant. GROUND confirme surtout que le traitement spécifique seul ne stabilise pas complètement la fonction rénale — argument direct pour le socle néphroprotecteur ci-dessous.

Pratique (centre) : l’agalsidase bêta (Fabrazyme®) est l’ERT utilisée dans notre centre, cohérente avec la convergence vers l’agalsidase bêta observée dans les switchs de GROUND. Disponibilité et remboursement suisses des différentes options (Fabrazyme®, Replagal®, Galafold®, Elfabrio®) à vérifier sur compendium.ch avant publication.

Le socle néphroprotecteur : un point trop souvent sous-estimé

C’est sans doute le message le plus directement « néphrologique » de cette revue. L’ERT n’a pas démontré d’effet anti-protéinurique convaincant dans plusieurs études. Un traitement adjuvant par bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est donc essentiel pour réduire la protéinurie dans la néphropathie de Fabry.

Au-delà du SRAA, les inhibiteurs du SGLT2, le sacubitril-valsartan et les antagonistes non stéroïdiens des récepteurs minéralocorticoïdes apparaissent comme des candidats adjuvants prometteurs. Les données sur les SGLT2i s’accumulent : une étude récente conclut qu’ils atténuent significativement le déclin du DFGe chez les patients atteints de Fabry, soutenant leur potentiel comme adjuvant néphroprotecteur. Ces résultats, issus de cohortes encore limitées, sont à transposer avec prudence, mais ils s’inscrivent dans la logique générale de néphroprotection désormais bien établie en néphrologie chronique.

En pratique

Quatre principes structurent la prise en charge rénale :

1. Dépister et diagnostiquer tôt, devant toute protéinurie ou insuffisance rénale inexpliquée avec signes évocateurs, sans se laisser rassurer par une présentation clinique pauvre.
2. Traiter spécifiquement avant la fibrose, fenêtre où l’ERT et le migalastat conservent leur efficacité.
3. Choisir entre ERT et migalastat selon l’amenabilité de la variante et le stade de la maladie.
4. Mettre en place un socle néphroprotecteur systématique (SRAA, et de plus en plus SGLT2i), car le traitement spécifique seul ne contrôle pas la protéinurie.

Références principales (accès libre)

• Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a « Kidney Disease: Improving Global Outcomes » (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(2):284-293. doi:10.1016/j.kint.2016.10.004
• Waldek S, Feriozzi S. Fabry nephropathy: a review — how can we optimize the management of Fabry nephropathy? BMC Nephrol. 2014;15:72. doi:10.1186/1471-2369-15-72
• Weidemann F, Sanchez-Niño MD, Politei J, et al. Fibrosis: a key feature of Fabry disease with potential therapeutic implications. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:116. doi:10.1186/1750-1172-8-116
• Levstek T, Vujkovac B, Trebušak Podkrajšek K. Biomarkers of Fabry nephropathy: review and future perspective. Genes (Basel). 2020;11(9):1091. doi:10.3390/genes11091091
• Wallace EL, Goker-Alpan O, Wilcox WR, et al. Head-to-head trial of pegunigalsidase alfa versus agalsidase beta in patients with Fabry disease and deteriorating renal function: results from the 2-year randomised phase III BALANCE study. PMC11137442
• Shimohata H, Yamashita M, Yamada K, Hirayama K, Kobayashi M. Treatment of Fabry nephropathy: a literature review. Medicina (Kaunas). 2023;59(8):1478. doi:10.3390/medicina59081478
• Okamoto H, Goto S, Fujita M, Fujii H. Renoprotective effects of SGLT2 inhibitors in patients with Fabry disease. Mol Genet Metab Rep. 2025;45:101271. doi:10.1016/j.ymgmr.2025.101271
• Données ATTRACT / FACETS sur le migalastat (variantes amenables).
• Olivotto I, Mignani R, Pieruzzi FU, et al. Real world outcomes of Fabry disease in Italian excellence centers: the GROUND study. Orphanet J Rare Dis. 2026 (publié en ligne le 30 mai 2026 ; NCT04916977). doi:10.1186/s13023-026-04370-x. (Étude financée par une subvention sans restriction de Chiesi Italia ; deux auteurs employés de Chiesi — déclaration mentionnée dans le texte.)
• Mignani R, Pieruzzi F, Berri F, et al. FAbry STabilization indEX (FASTEX): an innovative tool for the assessment of clinical stabilization in Fabry disease. Clin Kidney J. 2016;9(5):739-47. doi:10.1093/ckj/sfw082

Rédaction assistée par Claude (Anthropic) : recherche bibliographique et mise en forme à partir de sources en accès libre. La responsabilité éditoriale finale — sélection des sources, exactitude et positions cliniques — relève de l’auteur.