Traitement de l’HTA par inhibition de l’aldostérone synthase

L’aldostérone est une hormone minéralocorticoïde qui est produite au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale par l’aldostérone synthase (CYP112B). Elle joue un rôle clé dans le système rénine-angiotensine aldostérone (SRAA) en agissant principalement au niveau du tubule contourné distal en régulant l’homéostasie hydro-sodée. Le blocage de cette hormone dans le traitement de l’hypertension est important. On connait les antagonistes du récepteur des minéralocorticoïde (MR) comme la spironolactone et l’éplérénone qui agissent au niveau du récepteur. Les études ont montrées que ces deux médicaments sont efficaces pour diminuer la TA, particulièrement dans les HTA réfractaire et  améliorent le devenir des insuffisants cardiaques (études RALES et EPHESUS).[1][2][3] Leur utilisation. particulièrement pour la spironolactone, peut être limitée par la survenue d’effets secondaires et par l’augmentation des taux sanguins d’aldostérone.

Le LCI699 est un inhibiteur de l’aldostérone synthase qui devrait diminuer l’aldostérone plasmatique et urinaire et avoir ainsi un effet sur le système cardiovasculaire avec une meilleure tolérance que les antagonistes du MR.

Une première étude chez 14 patients avec hyperaldostéronisme primaire avait montré une diminution de 75% et 88% de l’aldostérone respectivement plasmatique et urinaire.[4]

Une seconde étude randomiséecontrôléeendoubleaveugle de phase 2 chez 524 patients avec une hypertension essentielle et différentes doses du LCI699 (0.25, 0.5 et 1 mg) vs éplérénone vs placebo a montré que ce traitement diminue la TA. Un sous-groupe de patient a reçu un test de stimulation à l’ACTH pour voir la sélectivité du LCI699 sur la 11-bêta-hydroxylase et un certain nombre ne monte pas le taux de cortisol après stimulation (environ 20%), alors que le cortisol basal reste normal.

Cette étude suggère que l’inhibition de l’aldostérone synthase pourrait représenter une nouvelle approche pour diminuer la pression artérielle. Des études sont encore nécessaires pour voir si la suppression de la production d’aldostérone est différente en terme de bénéfice cardiovasculaire que le fait de bloquer le récepteur aux minéralocorticoïdes. Il faudra aussi s’intéresser à la diminution de la synthèse de cortisol (!)

Source

1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 1999, 341:709–717.

2. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M, Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003, 348:1309–1321.

3. Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlöf B, Sever PS, Wedel H, Poulter NR, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators: Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007, 49:839–845.

4. Amar L, Azizi M, Menard J, Peyrard S, Watson C, Plouin P: Aldosterone synthase inhibition with LCI699: a proof-of-concept study in patients with primary aldosteronism. Hypertension 2010, 56:831–838.

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Catégories : Hypertension

Auteur :Dr Vincent Bourquin

Néphrologue blogueur

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