#ERA26
Cinq essais cliniques présentés en séance plénière LBCT1, couvrant la néphropathie à IgA, la maladie rénale chronique protéinurique, la maladie rénale chronique avancée à haut risque cardiovasculaire et la qualité de vie. Deux publications simultanées : ALIGN dans The Lancet et TRACK dans JAMA.
Vue d’ensemble
| Essai | Molécule | Indication | Phase | Critère principal | Résultat | Publication |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ALIGN | Atrasentan (ERA) | NéphIgA | 3 | ΔDFGe S136 | +2,4 ml/min (p = 0,057) | Lancet 2026 |
| ALPINE-1 | Nurandociguat (activateur sGC) | IRC protéinurique | 2b | Relation dose-réponse UACR | Atteint · ~20 % réduction · MED non définie | Non publiée |
| TRACK | Rivaroxaban 2,5 mg × 2/j | IRC stades 4–5 + dialyse | 3 | Composite CV | HR 1,09 (p = 0,46) · arrêt précoce | JAMA 2026 |
| FLOW QdV | Sémaglutide 1 mg/sem | DT2 + IRC | 3 sous-étude | EQ5D-5L / EQ-VAS | Favorable · +8 j pleine santé/an | Abstract ERA26 |
| APPLAUSE-IgAN | Iptacopan (anti-facteur B) | NéphIgA | 3 sous-groupes | Pente DFGe < −1,5 ml/min/an | 43 % vs 15 % (×3) | NEJM mars 2026 |
ALIGN — Atrasentan dans la NéphIgA : données DFGe à 2,5 ans
Présenté par Hiddo J.L. Heerspink (Groningen)
The Lancet 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00960-8
Contexte
L’atrasentan (Vanrafia, Novartis) est un antagoniste sélectif du récepteur ETA de l’endothéline, approuvé en accélération par la FDA en avril 2025 sur la base de la réduction de protéinurie à 36 semaines. La question centrale restait entière : cette réduction se traduit-elle par une préservation durable de la fonction rénale ?
Design
Essai de phase 3, randomisé, double aveugle, contrôlé contre placebo. Atrasentan 0,75 mg/j pendant 132 semaines + 4 semaines de washout. Arrière-plan : iSRAA à dose maximale tolérée ≥ 12 semaines. Deux strates : strate principale (n = 340) et strate exploratoire iSGLT2 (n = 64). Critères d’inclusion : NéphIgA prouvée par biopsie, protéinurie totale ≥ 1 g/j, DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m².
Le critère secondaire clé — variation du DFGe entre l’inclusion et la semaine 136 (soit 4 semaines après l’arrêt du traitement) — a été conçu pour s’affranchir de l’effet hémodynamique aigu. L’atrasentan, à la différence des iSGLT2 ou des iSRAA, n’induit pas de réduction aiguë du DFGe ; le washout permet ainsi une estimation plus propre de l’effet structurel.
Résultats — DFGe
Strate principale (n = 340)
| Paramètre | Placebo | Atrasentan | Différence |
|---|---|---|---|
| ΔDFGe S132 (fin de traitement) | −9,5 ml/min | −6,9 ml/min | +2,6 ml/min (p = 0,039) |
| ΔDFGe S136 — critère 2° clé | −9,9 ml/min | −7,5 ml/min | +2,4 ml/min (IC95% −0,1 à +4,8 ; p = 0,057) |
| Pente annuelle totale | −4,1 ml/min/an | −2,7 ml/min/an | +1,4 ml/min/an (IC95% 0,5–2,3) |
Le critère secondaire clé manque la significativité statistique formelle (p = 0,057), ce qui invalide le testing en cascade des critères suivants.
Strate exploratoire iSGLT2 (n = 64)
| Paramètre | Placebo | Atrasentan | Différence |
|---|---|---|---|
| ΔDFGe S136 | −10,6 ml/min | −1,5 ml/min | +9,1 ml/min |
| Pente annuelle totale | −3,5 ml/min/an | −0,6 ml/min/an | +2,9 ml/min/an |
Strates poolées : pente annuelle −4,0 vs −2,4 ml/min/an, soit +1,7 ml/min/an (−41 %).
Critères composites rénaux
- Strate principale : HR 0,64 (IC95% 0,39–1,05)
- Strates poolées : HR 0,57 (IC95% 0,36–0,91)
Ces données n’ayant pas été testées formellement (cascade invalidée après p = 0,057), le HR 0,57 des strates poolées ne peut être interprété que comme un signal de direction cohérent, non comme un résultat confirmatoire.
Protéinurie
UPCR réduit de 38 % à la semaine 36 (n = 340). UACR sur première miction matinale : différence de 28 % à la semaine 132. Retour à la valeur initiale pendant le washout — confirmant la réversibilité de l’effet.
Tolérance
Profil conforme aux données antérieures. Œdème périphérique, hyperkaliémie, anémie de dilution légèrement plus fréquents. Aucune insuffisance cardiaque, aucune hépatotoxicité. Dans la strate iSGLT2, aucun cas d’anémie sous atrasentan — probablement lié aux effets hématopoïétiques des gliflozines.
Commentaire
Le critère secondaire clé manque le seuil de 0,05 par une marge étroite. Sur le plan clinique, la direction, la magnitude et la cohérence entre strates plaident pour un bénéfice réel. La pente annuelle (−2,7 vs −4,1 ml/min/an) représente une réduction de 34 % du déclin, cliniquement pertinente à l’échelle d’une maladie évoluant sur des décennies chez des patients jeunes. L’absence de chute hémodynamique initiale du DFGe est un élément différenciateur important. Les données de la strate iSGLT2, exploratoires, sont frappantes (+9,1 ml/min à S136) et soutiennent l’association comme stratégie à évaluer formellement.
Référence précédente (critère principal UPCR, 36 semaines) : Heerspink HJL et al. N Engl J Med 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2409415
ALPINE-1 — Nurandociguat dans l’IRC protéinurique : signal dose-réponse confirmé, effet tensionnel limitant
Présenté par Christoph Wanner (Würzburg), co-investigateur principal John McMurray (Glasgow)
Sponsorisé par Bayer · NCT06522997
Contexte
Le nurandociguat (BAY3283142) est un activateur de la guanylate cyclase soluble (sGC), qui restaure la production de GMPc — y compris via la sGC dépourvue de groupement hème, forme altérée dans l’IRC. La voie NO–sGC–GMPc est déficiente dans l’IRC : son activation induit vasodilatation, réduction de l’inflammation et effets anti-fibrotiques. ALPINE-1 est le premier essai de phase 2b dans l’IRC protéinurique, sur fond de traitement moderne très saturé.
Design
Essai de phase 2b, randomisé, double aveugle, contrôlé contre placebo (ALPINE-1). Dépistage de 1 222 patients ; randomisation à plusieurs doses : 2,5, 5, 10, 15 et 20 mg/j avec titration par paliers de 2 semaines, puis 6 semaines stables, puis washout. IRC diabétique et non diabétique, DFGe 20–75 ml/min, UACR 200–3 500 mg/g. Traitement de fond stable (iSRAA ± iSGLT2 ± finérénone ± aGLP-1).
Critère principal : relation dose-réponse de la variation relative de l’UACR à la semaine 16, modélisée par la méthode MCP-Mod, avec 6 modèles prédéfinis. Dose minimale efficace (MED) définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport au placebo.
Population
Âge moyen 63 ans, UACR médian 620 mg/g, diabète chez ~50 %. Point marquant : 70 % des patients déjà sous iSGLT2 — cohorte représentative des standards de soins actuels.
Résultats — efficacité
L’essai atteint son critère principal : signal dose-réponse statistiquement significatif sur le log UACR à la semaine 16, confirmé dans 5 des 6 modèles prédéfinis. Réduction de l’UACR corrigée par le placebo d’environ 20 % sur l’ensemble des doses, visible dès 2,5 mg et dès la semaine 6.
Cependant, aucune des doses testées (2,5 à 20 mg/j) n’atteint la réduction de 30 % définie comme MED dans la méthodologie MCP-Mod. La courbe dose-réponse ne s’est pas aplatie dans la plage explorée : on ne sait pas à quelle dose — si elle existe dans une fourchette tolérable — cet effet serait atteint.
Malgré l’effet hypotenseur marqué, aucune modification significative du DFGe n’est observée — absence d’effet hémodynamique rénal délétère.
Résultats — tolérance
Réduction marquée de la PAS dès 3 heures après la prise, avec retour progressif entre les prises. Hypotension symptomatique jusqu’à 20 % sous 20 mg (vs faible incidence sous placebo). Syncope : événement le plus fréquent, prédominance aux doses les plus élevées. Aggravation de la fonction rénale : rare. Profil dose-dépendant.
Commentaire
ALPINE-1 confirme le mécanisme dans une population très bien traitée. La réduction de ~20 % de l’UACR reste modeste en regard des agents disponibles — d’autant que le fond de traitement était déjà optimal. L’hypotension symptomatique à 20 % sous dose maximale pose une question réelle de fenêtre thérapeutique. Le développement de phase 3 devra cibler des doses plus élevées ou sélectionner des patients avec PAS de départ suffisamment élevée.
TRACK — Rivaroxaban à faible dose dans l’IRC avancée : pas de bénéfice cardiovasculaire, excès de saignement
Présenté par Sunil V. Badve (Sydney)
Essai initié par les investigateurs · Financement public · Médicament fourni par Bayer
JAMA 2026. DOI: 10.1001/jama.2026.9379
Contexte
Les patients avec IRC de stades 4–5, y compris sous dialyse, présentent un taux annuel d’événements cardiovasculaires de 10 à 15 %. Cette population a été systématiquement exclue des grands essais antithrombotiques, laissant un vide probatoire majeur. L’essai TRACK testait l’extrapolation de la stratégie rivaroxaban 2,5 mg × 2/j (bénéficiaire dans COMPASS et VOYAGER-PAD en IRC légère à modérée) à l’IRC avancée.
Design
Essai randomisé, double aveugle, contrôlé contre placebo (90 centres, 12 pays). IRC stade 4–5 non dialysée ou dialysée (hémodialyse ou dialyse péritonéale), avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire. Run-in placebo de 21 jours. Critère principal : composite décès cardiovasculaire / IDM / AVC / événement artériel périphérique. Puissance prévue : 1 900 patients, 515 événements.
Arrêt précoce
Arrêt recommandé le 8 juillet 2025 par le DSMB sur la base d’une puissance conditionnelle post-hoc de 16 % pour un HR de 0,78 et d’un signal d’excès hémorragique. Suivi médian : 1,7 ans. Total randomisé : 1 458 patients.
Résultats — efficacité
| Critère | Rivaroxaban | Placebo | HR (IC95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Composite principal | 164 (22,6 %) | 151 (20,7 %) | 1,09 (0,87–1,36) | 0,46 |
| Mortalité toutes causes | 186 (25,6 %) | 168 (23,0 %) | 1,14 (0,92–1,40) | 0,66 |
| Thromboembolisme veineux | 4 (0,6 %) | 14 (1,9 %) | 0,29 (0,09–0,87) | — |
Aucune différence significative sur le critère principal ni sur aucune composante. Le signal sur les TEV est le seul favorable, mais les effectifs sont très faibles. Mort cardiaque subite : 42 % de l’ensemble des décès.
Résultats — saignements
| Critère | Rivaroxaban | Placebo | HR (IC95%) | p |
|---|---|---|---|---|
| Hémorragie majeure | 64 (8,8 %) | 44 (6,0 %) | 1,51 (1,02–2,22) | 0,04 |
| Hémorragie digestive | 29 (4,0 %) | 17 (2,3 %) | 1,76 (0,96–3,22) | 0,07 |
| Bénéfice clinique net | 176 (24,2 %) | 156 (21,3 %) | 1,14 (0,92–1,41) | 0,25 |
Excès d’hémorragie majeure statistiquement significatif. Risque hémorragique significativement plus élevé chez les > 65 ans (interaction p = 0,03).
Commentaire
Réponse claire : dans l’IRC avancée, le rivaroxaban à faible dose ne reproduit pas les bénéfices de l’IRC légère à modérée. La prédominance de la mort subite cardiaque (42 %) suggère que la pathophysiologie dominante — arythmie et dysfonction myocardique urémique — est peu accessible à une anticoagulation de faible intensité. Ce résultat consolide la contre-indication relative des AOD sans indication établie dans l’IRC avancée et renforce la vigilance hémorragique chez les patients âgés dans ce contexte.
FLOW QdV — Sémaglutide et qualité de vie dans le DT2 + IRC
Présenté par Johannes F.E. Mann (Erlangen)
Financé par Novo Nordisk · Abstract ERA26-LBCT-200
Contexte
Les résultats principaux de FLOW sont connus : sémaglutide 1 mg/semaine réduit les événements rénaux majeurs de 24 %, le déclin du DFGe de 1,1 ml/min/an, les événements cardiovasculaires de 18 % et la mortalité toutes causes de 20 % dans le DT2 + IRC. Cette sous-étude évaluait les effets sur la qualité de vie liée à la santé — critères exploratoires prédéfinis. La question n’était pas triviale : les aGLP1 induisent fréquemment des effets digestifs susceptibles de dégrader la QdV perçue, et des signaux non contrôlés suggéraient un risque de dépression.
Instruments
- EQ5D-5L : indice d’utilité sur 5 dimensions (mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort, anxiété/dépression). Score basal : 0,85.
- EQ-VAS : état de santé global perçu (0–100). Score basal : 75,8.
Taux de complétion : 85 % (sémaglutide) et 83 % (placebo). Durée médiane : 3,4 ans.
Résultats
EQ5D-5L stable sous sémaglutide, dégradé sous placebo — schéma habituel de l’IRC non traitée. Quatre dimensions sur cinq en faveur du sémaglutide. La dimension anxiété/dépression est neutre — aucune preuve d’effet dépressogène, rassurant vis-à-vis des signaux non contrôlés. EQ-VAS : différence de traitement estimée statistiquement significative en faveur du sémaglutide. Aucune interaction significative dans les sous-groupes. La première année — période de survenue maximale des effets digestifs — n’est pas associée à une dégradation de la QdV.
Interprétation
Équivalent à environ 8 jours supplémentaires en pleine santé par an (sur 200–250 jours estimés dans cette population). Effet modéré mais dirigé dans le bon sens, malgré les effets digestifs. La réduction des hospitalisations dans FLOW est probablement un médiateur partiel. Portée pratique immédiate : ces données permettent de rassurer les patients lors de l’initiation sur la balance bénéfice-tolérance.
Publication principale : Perkovic V et al. N Engl J Med 2024;391:109–121. DOI: 10.1056/NEJMoa2403347
APPLAUSE-IgAN — Iptacopan dans la NéphIgA : qui atteint un déclin quasi normal ?
Présenté par Jonathan Barratt (Leicester)
N Engl J Med 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2600743 (WCN Yokohama, mars 2026)
Contexte
L’iptacopan (Fabhalta, Novartis) est un inhibiteur oral du facteur B de la voie alterne du complément. Les données finales de pente DFGe à 24 mois ont été publiées au NEJM en mars 2026 : −49,3 % de déclin vs placebo, HR 0,57 sur le critère composite rénal. La présentation à l’ERA se concentre sur les analyses de sous-groupes prédéfinis et post-hoc orientées vers l’identification des patients capables d’atteindre un déclin quasi normal — l’objectif des guidelines KDIGO 2024 (−1 ml/min/an, équivalent au déclin physiologique).
Résultats principaux (NEJM)
| Paramètre | Placebo | Iptacopan | |
|---|---|---|---|
| Pente DFGe annualisée | −6 ml/min/an | −3 ml/min/an | −49,3 % |
| Critère composite rénal | — | — | HR 0,57 (−43 %) |
| Protéinurie < 1 g/g | 23,7 % | 40,7 % |
Analyse ERA — déclin quasi normal (pente < −1,5 ml/min/an)
- 43 % des patients sous iptacopan atteignent ce seuil (96/222)
- 15 % sous placebo (34/221)
- Soit près de 3 fois plus sous traitement actif
Facteurs associés à l’atteinte du seuil :
- Protéinurie basale < 1,5 g/g (prédéfini) : pente −1 ml/min/an sous iptacopan vs −4 sous placebo
- iSGLT2 en fond (prédéfini) : pente −1,48 vs −5,44 ml/min/an — signal particulièrement favorable
- Initiation précoce après la biopsie (post-hoc) : plus tôt = meilleure chance d’atteindre le seuil, spécifiquement dans le groupe iptacopan
- Absence d’immunosuppression antérieure : même tendance
Histologie rénale (Oxford MEST-C, post-hoc, biopsie ≤ 12 mois avant inclusion) :
Lésions inflammatoires (M, E, C) : tendance à une protection significative — cohérent avec le mécanisme. Lésions fibrotiques (glomérulosclérose, fibrose tubulo-interstitielle) : bénéfice maintenu même en leur présence — l’inhibition de la voie alterne agit probablement aussi sur l’inflammation tubulo-interstitielle entretenue par la protéinurie chronique.
Objectifs protéinurie KDIGO 2024
UPCR < 0,5 g/g et < 0,3 g/g (rémission complète) : atteints par significativement plus de patients sous iptacopan que sous placebo.
Commentaire
La présentation ERA va au-delà des chiffres agrégés : elle identifie qui bénéficie le plus et dans quelle condition. Trois signaux. Protéinurie basale basse + iSGLT2 → déclin quasi normal atteignable. Initiation précoce après diagnostic → meilleure réponse, argument pour l’intervention rapide prônée par KDIGO 2024. Bénéfice en présence de lésions fibrotiques → l’iptacopan n’est pas réservé aux stades purement inflammatoires précoces. Le signal sur le délai depuis la biopsie est post-hoc et doit être interprété avec prudence, mais il est biologiquement cohérent et mérite une étude prospective dédiée.
Publication de référence : Barratt J et al. N Engl J Med 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2600743
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