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Synthèse de la revue de Müller et al. (NDT, décembre 2025) [1], complétée par les données publiées depuis.

Les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) ont été systématiquement exclus des essais pivots dans la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) — CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY. Le rationnel pharmacologique est pourtant séduisant : baisse de la pression intraglomérulaire via le feedback tubuloglomérulaire, natriurèse, glycosurie, perte de poids modérée, cétose modérée, baisse du stress oxydatif et de l’inflammation tubulaire. Tous ces leviers convergent vers des cibles pertinentes dans l’ADPKD [1].

Pourquoi cette prudence ?

Trois signaux spécifiques à l’ADPKD justifient l’exclusion historique :

• Élévation de la vasopressine induite par les iSGLT2, démontrée chez le rongeur puis confirmée chez l’humain (DAPASALT, DIAMOND). Or la vasopressine est précisément la cible du tolvaptan, seul traitement validé.
• Glycosurie susceptible d’augmenter l’expression du récepteur à la prorénine au niveau du tube collecteur (profibrotique).
• Données précliniques discordantes : sur quatre études animales, une suggère un effet bénéfique (phlorizine chez le rat Han:SPRD), une est inconclusive, une signale un effet potentiellement délétère (dapagliflozine chez le rat PCK : aggravation de l’albuminurie et du volume kystique à 6 semaines), et la canagliflozine n’a montré aucun effet sur la cystogenèse dans le modèle iKsp-Pkd1del [1].

Ce qu’on a appris depuis avril 2025

Le premier RCT est positif

Uchiyama et al. (essai japonais JPRN-UMIN000046275, Kidney International Reports avril 2025) ont publié les résultats d’un crossover ouvert randomisé chez 27 patients ADPKD déjà sous tolvaptan, recevant dapagliflozine 10 mg vs soins usuels pendant 6 mois [2] :

• Pente de l’eGFRcr-cys : +2,57 vs −5,65 ml/min/1,73 m²/an (p = 0,002)
• Variation du TKV à 6 mois : −0,44 % vs +5,04 % (p = 0,01)

Petit effectif, durée courte, design ouvert — mais le signal va dans le bon sens, y compris pour le TKV, qui était la principale préoccupation théorique.

Les données observationnelles s’accumulent

• Cohorte TriNetX, ADPKD non diabétique (Wu et al., Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes avril 2026, appariement 1:1) : iSGLT2 associés à une réduction du risque de dialyse, HR 0,35 (IC 95 % 0,21–0,61) [3].
• Cohorte Veterans Health Administration (Eswarappa et al., Clin J Am Soc Nephrol juillet 2025, n=348 ADPKD initiant un iSGLT2) : dip hémodynamique attendu à 3 mois (−2,78 ml/min/1,73 m²/90j), puis stabilisation de la pente eGFR (−0,07/90j à 3–12 mois). Dans l’emulation d’essai cible chez les ADPKD + DT2 (217 vs 198), iSGLT2 ralentit la pente de 1,29 ml/min/1,73 m²/90j vs iDPP4. À nuancer : population âgée (68 ans, eGFR médian 53, 93 % d’hommes), ADPKD à progression lente où la comorbidité domine la perte de fonction [4].
• Cohorte TriNetX, ADPKD + DT2 (Yen et al., Diabetes Res Clin Pract août 2025, ~2 640 paires) : HR pour la dialyse 0,66 vs non-utilisateurs ; bénéfice également sur l’IRA (HR 0,90) et la mortalité (HR 0,84) [5].
• Cohorte rétrospective British Columbia (Cau et al., Can J Kidney Health Dis décembre 2025, n=17, exposition médiane 21 mois) : aucun signal d’IRA, deux infections génito-urinaires ambulatoires, pente d’eGFR numériquement améliorée [6].

Les RCT de phase 3 démarrent

• STOP-PKD (NCT07280585, Cologne/DIPAK, 420 patients, dapagliflozine 10 mg, 36 mois, critère principal = pente eGFR chronique) est désormais en recrutement.
• DAPA-PKD (Rouen/Brest, 400 patients, dapagliflozine 10 mg, 24 mois, critère principal = TKV en IRM) en préparation.
• EMPA-PKD (NCT06391450, Hanovre, 44 patients, empagliflozine 10 mg vs placebo, 18 mois) [7] : recrutement clos, fin prévue mai 2027.
• Une analyse poolée par patient des deux phase 3 (FLOZIN-PKD) est planifiée.

Position actuelle des sociétés savantes

La KDIGO 2025 sur l’ADPKD est sans ambiguïté : l’usage des iSGLT2 n’est pas recommandé en routine dans l’ADPKD, en l’absence de données d’efficacité [8]. Le FDA labeling de la dapagliflozine et de l’empagliflozine déconseille explicitement leur usage dans l’ADPKD malgré l’indication large dans l’IRC [1]. La seule indication actuellement retenue par le groupe KDIGO pour un patient ADPKD est l’insuffisance cardiaque associée.

Alors, on flozine ?

Pas en routine. Le rationnel mécanistique est solide, le premier petit RCT japonais et les cohortes observationnelles sont rassurants voire encourageants, mais nous ne disposons pas encore de données d’efficacité issues d’un RCT adéquatement dimensionné. Les phase 3 STOP-PKD et DAPA-PKD répondront à la question d’ici 2028-2030.

En attendant, l’approche la plus raisonnable reste :

• pas de prescription systématique en ADPKD ;
• proposer l’inclusion dans un essai chez les patients à progression rapide ;
• discuter au cas par cas pour les patients ADPKD avec insuffisance cardiaque ou diabète de type 2 associé, où le rapport bénéfice/risque penche clairement du côté du bénéfice.

Messages clés

• Les iSGLT2 restent hors indication (off-label) dans l’ADPKD et ne sont pas recommandés par la KDIGO 2025.
• Le rationnel pharmacologique est cohérent ; les craintes (vasopressine, glycosurie) reposent surtout sur des modèles animaux discordants.
• Le premier RCT (Uchiyama 2025, sous tolvaptan, n=27) montre un signal favorable sur l’eGFR et sur la croissance du TKV à 6 mois.
• Les cohortes TriNetX (ADPKD non diabétique et ADPKD+DT2) suggèrent une réduction du risque de dialyse.
• Deux RCT de phase 3 indépendants (STOP-PKD et DAPA-PKD) trancheront ; STOP-PKD recrute.

Bibliographie

1. Müller RU, Guerrot D, Chonchol M, et al. SGLT2 inhibition for patients with ADPKD – closing the evidence gap. Nephrol Dial Transplant 2025;40(12):2231–2238. 10.1093/ndt/gfaf061
2. Uchiyama K, Kamano D, Nagasaka T, et al. Open-label, randomized, controlled, crossover trial on the effect of dapagliflozin in patients with ADPKD receiving tolvaptan. Kidney Int Rep 2025;10(4):1063–1075. 10.1016/j.ekir.2025.01.020
3. Wu TK, Chang CH, Kuo YC, et al. Real-world outcomes of SGLT2 inhibitor therapy in nondiabetic ADPKD: effects on progression to dialysis in a TriNetX cohort. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2026;10(2):100709. 10.1016/j.mayocpiqo.2026.100709
4. Eswarappa M, Madden E, Shlipak MG, et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor therapy and longitudinal changes in kidney function among veterans with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2025;20(7):940–949. 10.2215/CJN.0000000725
5. Yen FS, Huang JY, Dong C, et al. Impact of SGLT2 inhibitors on kidney health and survival in patients with polycystic kidney disease and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2025;226:112357. 10.1016/j.diabres.2025.112357
6. Cau A, Elliott M, Levin A, et al. Outcomes of patients with ADPKD prescribed SGLT2 inhibitors in British Columbia: a single-arm retrospective cohort study. Can J Kidney Health Dis 2025;12. 10.1177/20543581251404101
7. Bahlmann-Kroll E, Häckl S, Kramer S, et al. Empagliflozin in patients with ADPKD (EMPA-PKD): study protocol for a randomised controlled trial. BMJ Open 2024;14:e088317. 10.1136/bmjopen-2024-088317
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group. KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the evaluation, management, and treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Kidney Int 2025;107:S1–S239. 10.1016/j.kint.2024.07.009

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Cet article a été rédigé avec la complicité de Claude (Anthropic), qui m’a aidé à synthétiser la littérature et à mettre le texte en forme. La sélection des sources, les angles cliniques et la responsabilité éditoriale restent les miens.