Un nouveau médicament pour traiter l’anémie rénale

L’érythropoïétine humaine recombinante (rHuEPO) est disponible pour le traitement de l’anémie rénale depuis plus de 20 ans. Ces dix dernières années, deux molécules analogues sont apparues avec une demi-vie plus longue, la darbépoïétine alpha (Arnanesp^®) et le Méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta (Mircera^®). Le peginesatide  (Omontys^®) est une nouvelle alternative pour le traitement de l’anémie rénale chez les patients en dialyse. C’est une molécule immunologiquement différente de l’EPO qui ne réagit pas aux anticorps anti-EPO.

Le concept qu’un peptide pourrait activer le récepteur à l’EPO et stimuler l’érythropoïèse a été décrit en 1996 par Wrighton et coll dans le journal Science.[1] Cette  première trouvaille a été fait par des scientifiques travaillant pour Johnson & Johnson et pour Affymax. Ils ont trouvé un peptide (10 acides aminés) nommée EMP-1 (erythropoietin-mimetic peptide-1) qui stimule l’érythropoïèse par une séquence non présente sur l’EPO native ou la rHuEPO. Ce peptide se lie au récepteur à l’érythropoïétine et est ainsi capable de stimuler la prolifération cellulaire de précurseurs des globules rouges. Le peginesatide est un peptide dimérique (contenant EMP-1) tenu ensemble par un chaine pégylée qui lui confère une stabilité métabolique. Il stimule également l’érythropoïèse et augmente le compte réticulocytaire et l’hématocrite. Il est important de souligner qu’il n’y a pas d’homologie de structure entre et le peginesatide et l’EPO et ainsi les anticorps anti-EPO ne réagissent pas avec le peginesatide. Ceci a été vérifié sur un modèle animal.[2]

C’est ainsi que le peginesatide a été utilisé, dans un premier temps, en traitement de sauvetage chez des patients avec PRCA (pure red cell aplasia) qui avaient développés des anticorps anti-EPO.[3]

Le peginesatide a été conçu pour être donné une fois par mois. La dose initiale est de 0.025-0.075 mg/kg.[4] En cas de PRCA, la dose initiale est de 0.05 mg/kg.

Il y a plusieurs études de phase 3 avec soit l’érythropoïétine ou la darbépoïétine comme comparateur. Les études PEARL-1 et PEARL-2 se sont faites chez des patients en insuffisance rénale chronique et les études EMERALD-1 et EMERALD-2 chez des patients en dialyse. L’efficacité du peginesatide est non inférieure aux EPO testées. Dans une sous-analyse des études PEARL, il y plus de risque de développer un problème cardiovasculaire avec le peginesatide (hazard ratio 1.32). Ces études ne sont pas encore parues dans des journaux médicaux (résultats sur internet ou à des congrès)

Une étude DIAMOND est en cours http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01478971

La FDA a approuvé, fin mars 2012, le peginesatide pour le traitement de l’anémie rénale chez les patients en dialyse sur les bases des études EMERALD 1 et 2.

La fabrication du peginesatide est plus simple comparée à la biotechnologie complexe que nécessite la fabrication de la rHuEPO.

Source

1. Wrighton NC, Farrell FX, Chang R, Kashyap AK, Barbone FP, Mulcahy LS, Johnson DL, Barrett RW, Jolliffe LK, Dower WJ: Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietin. Science 1996, 273:458–464.

2. Woodburn KW, Fan Q, Winslow S, Chen M-J, Mortensen RB, Casadevall N, Stead RB, Schatz PJ: Hematide is immunologically distinct from erythropoietin and corrects anemia induced by antierythropoietin antibodies in a rat pure red cell aplasia model. Exp. Hematol. 2007, 35:1201–1208.

3. Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N, Stead RB, Duliege A-M, Froissart M, Eckardt K-U: A peptide-based erythropoietin-receptor agonist for pure red-cell aplasia. N Engl J Med 2009, 361:1848–1855.

4. Macdougall IC, Wiecek A, Tucker B, Yaqoob M, Mikhail A, Nowicki M, MacPhee I, Mysliwiec M, Smolenski O, Sułowicz W, Mayo M, Francisco C, Polu KR, Schatz PJ, Duliege A-M: Dose-finding study of peginesatide for anemia correction in chronic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011, 6:2579–2586.