Depuis que les gliflozines ont quitté le strict territoire du diabète pour devenir, pêle-mêle, cardioprotectrices, néphroprotectrices et anti-insuffisance cardiaque, la question revient à chaque consultation : peut-on aussi floziner les patients pour prévenir des récidives lithiasiques ? Un essai suisse publié début 2025 dans Nature Medicine apporte la première réponse interventionnelle — et elle est intéressante.
Le signal épidémiologique
Le dossier s’ouvre en 2024 avec Paik et coll. dans JAMA Internal Medicine. Cohorte rétrospective de plus de 700 000 diabétiques de type 2, utilisateurs de iSGLT2 comparés à des utilisateurs de GLP-1 RA et de DPP-4i. Le risque de lithiase urinaire chute d’environ 30 % chez les « flozinés ». Plusieurs méta-analyses d’essais cardiovasculaires et rénaux ont confirmé la tendance depuis.
Les mécanismes candidats sont pleiotropes et physiologiquement plausibles : diurèse osmotique avec augmentation du volume urinaire, hausse de la citraturie, baisse de l’uricémie et de l’uraturie, effets anti-inflammatoires tubulaires. Le signal était donc solide — mais toujours observationnel, toujours chez le diabétique, et sans bras contrôlé.
SWEETSTONE — l’essai suisse qui manquait
Anderegg et coll., équipe de Daniel Fuster à l’Inselspital de Berne — celle-là même qui avait signé NOSTONE deux ans plus tôt — ont conçu un essai qui répond à la question chez le non-diabétique.
Design : phase 2, cross-over, randomisé, double aveugle contre placebo. Cinquante-trois adultes avec antécédent d’au moins un calcul composé à ≥ 80 % de calcium (n = 28) ou à ≥ 80 % d’acide urique (n = 25). Empagliflozine 25 mg/j × 14 jours alternée avec un placebo, après washout. Critère principal : le relative supersaturation ratio (RSR) urinaire pour oxalate de calcium, phosphate de calcium et acide urique.
Le RSR mesure à quel point les urines sont sursaturées en un sel lithogène donné : un ratio > 1 signifie que l’urine dépasse le seuil de solubilité et que le sel tend à cristalliser. C’est un surrogate validé du risque de formation de calculs.
Résultats :
- chez les lithiasiques calciques, empagliflozine baisse de 36 % le RSR du phosphate de calcium (p < 0,001), sans effet sur l’oxalate ni l’acide urique
- chez les lithiasiques uriques, empagliflozine baisse de 30 % le RSR de l’acide urique (p = 0,002), sans effet sur les sels calciques
- aucun événement indésirable grave
C’est la première preuve interventionnelle qu’une gliflozine modifie favorablement la biochimie urinaire des lithiasiques non diabétiques.
Ce que SWEETSTONE ne dit pas
Deux limites majeures empêchent d’en faire une indication :
- le critère est un marqueur de substitution, pas un événement lithiasique clinique. Un essai de phase 3 sur la récidive symptomatique ou radiologique reste à venir
- l’effet sur l’oxalate de calcium — qui représente 70 à 80 % des calculs en population générale — est neutre dans cet essai. L’hypothèse évoquée par les auteurs est celle d’une dilution insuffisante sur 14 jours ; les résultats épidémiologiques plus longs de Paik suggèrent un effet plus global, mais il faudra le démontrer
Qui floziner aujourd’hui pour raison lithiasique ?
Personne — en monothérapie, à visée lithiasique isolée. Une gliflozine prescrite uniquement pour prévenir une récidive serait hors indication (off-label) ; aucun essai n’a encore démontré le bénéfice sur un critère clinique dur.
Mais : dès qu’il existe une indication reconnue (diabète de type 2, insuffisance cardiaque, maladie rénale chronique albuminurique), la coexistence d’une maladie lithiasique récidivante devient un argument supplémentaire en faveur de la classe. Au même titre qu’on choisit volontiers une gliflozine plutôt qu’un autre hypoglycémiant chez le diabétique albuminurique, l’antécédent de calcul fait pencher la balance.
Pour le reste, il faut attendre la phase 3. Les auteurs bernois y pensent déjà — et on se réjouit de la lire.
Pour approfondir
- La page de référence sur la lithiase urinaire — évaluation métabolique, prévention par type de calcul, nouveautés thérapeutiques
- L’article Un nouveau verbe en néphrologie — qui floziner, qui ne pas floziner
- Floziner au-delà du diabète : les gliflozines dans les maladies glomérulaires
Références
- Paik JM, Tesfaye H, Curhan GC, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Nephrolithiasis Risk in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med 2024;184:265–274. doi:10.1001/jamainternmed.2023.7660
- Anderegg MA, Schietzel S, Bargagli M, et al. Empagliflozin in nondiabetic individuals with calcium and uric acid kidney stones: a randomized phase 2 trial (SWEETSTONE). Nat Med 2025;31:286–293. doi:10.1038/s41591-024-03330-x
- Schietzel S, Bally L, Cereghetti G, et al. Impact of the SGLT2 inhibitor empagliflozin on urinary supersaturations in kidney stone formers (SWEETSTONE trial): protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over trial. BMJ Open 2022;12:e059073. doi:10.1136/bmjopen-2021-059073
- de Carvalho M, Heilberg IP. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors in nephrolithiasis: should we « gliflozin » patients with kidney stone disease? J Bras Nefrol 2024;46:e20230146. doi:10.1590/2175-8239-JBN-2023-0146en
Cet article a été rédigé avec la complicité de Claude (Anthropic), qui m’a aidé à synthétiser la littérature et à mettre le texte en forme. La sélection des sources, les angles cliniques et la responsabilité éditoriale restent les miens.
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