Dans une tribune du New York Times parue le 20 juin 2026 (« What Lizard Venom and Yogurt Tell Us About Science »), Jeff Coller, qui dirige le RNA Innovation Center de Johns Hopkins, défend une idée simple et dérangeante : les médicaments qui transforment aujourd’hui notre pratique ne naissent pas dans un conseil d’administration pharmaceutique, mais d’une recherche fondamentale lente, financée par des fonds publics, et souvent jugée inutile au moment où elle est menée. Son exemple d’ouverture est l’histoire des agonistes du GLP-1. Deux des exemples qu’il cite ont atterri directement dans la pharmacopée du néphrologue. L’occasion de relire cette histoire depuis le rein.
Une découverte qui ne cherchait rien de tel
Le monstre de Gila (Heloderma suspectum), gros lézard du désert, peut rester des mois sans manger en gardant une glycémie stable. Au début des années 1990, John Eng, médecin-chercheur dans un hôpital des Veterans Affairs, s’est demandé comment. Avec des moyens modestes, il a étudié le venin de l’animal et isolé en 1992 un peptide de 39 acides aminés, l’exendine-4, qui se comportait comme une hormone intestinale humaine — à ceci près qu’il restait actif des heures, et non des minutes.
C’est tout l’enjeu pharmacologique. Le GLP-1 natif a une demi-vie de l’ordre de deux minutes, dégradé par la DPP-4 : inexploitable comme médicament. L’analogue reptilien, lui, résiste à cette dégradation. La suite illustre l’écosystème réel de l’innovation : le VA refuse de breveter, Eng dépose le brevet lui-même et met environ trois ans à convaincre une industrie sceptique — un peptide injectable tiré de venin de lézard semblait alors farfelu. En 1996 seulement, une petite biotech (Amylin) prend la licence. L’exénatide (Byetta), premier agoniste du récepteur du GLP-1, sera approuvé par la FDA en 2005. Le tout sur un terreau de biologie fondamentale défriché ailleurs : c’est Svetlana Mojsov, au Massachusetts General Hospital, qui synthétise la première la forme bioactive du GLP-1 — un travail décisif longtemps éclipsé, au point qu’elle fut écartée du brevet ; ce sont Holst et Drucker qui établissent l’effet incrétine ; et c’est en Suisse, à Lausanne, que Bernard Thorens clone en 1992 le récepteur du GLP-1 que cibleront toutes ces molécules. Aucun de ces jalons n’avait pour objectif un blockbuster métabolique. C’est la sérendipité au sens propre : une découverte heureuse et inattendue, faite alors qu’on cherchait tout autre chose. Comme le rappelle Coller en citant Pasteur, le hasard ne favorise que les esprits préparés ; et c’est l’argent public qui paie l’esprit préparé pour qu’il soit là, attentif, le jour de l’accident heureux.
FLOW : le rein passe du critère secondaire au critère principal
Trente ans plus tard, cette lignée moléculaire est entrée dans nos recommandations. L’ingénierie peptidique a mené du liraglutide quotidien au sémaglutide hebdomadaire, puis aux doubles agonistes GLP-1/GIP. La perte de poids et le bénéfice cardiovasculaire ont fait basculer la classe du registre glycémique vers la protection d’organe. Les grands essais cardiovasculaires (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) avaient déjà signalé un effet rénal, surtout porté par la baisse de l’albuminurie.
L’essai FLOW (N Engl J Med 2024;391:109-21) a fourni la preuve sur critères durs : c’est le premier essai de morbi-mortalité rénale dédié à un agoniste du GLP-1. Le protocole parle au néphrologue — 3 533 diabétiques de type 2 avec MRC, déjà sous bloqueur du système rénine-angiotensine, randomisés entre sémaglutide 1,0 mg sous-cutané hebdomadaire et placebo, suivi médian de 3,4 ans, interrompu prématurément pour efficacité en octobre 2023.
Le critère principal composite (déclin persistant ≥ 50 % du DFGe, insuffisance rénale, décès rénal ou cardiovasculaire) a été réduit de 24 % (HR 0,76 ; IC95 % 0,66–0,88 ; p = 0,0003). Et au-delà du rein :
- événements cardiovasculaires majeurs : −18 % (HR 0,82 ; 0,68–0,98) ;
- mortalité toutes causes : −20 % (HR 0,80 ; 0,67–0,95) ;
- composite insuffisance cardiaque / décès cardiovasculaire : −27 %.
Mécaniquement, l’effet dépasse le seul contrôle glycémique : perte de poids, baisse tensionnelle, réduction de l’albuminurie, atténuation de l’hyperfiltration glomérulaire, action anti-inflammatoire et anti-oxydante. Résultat pratique, désormais familier : la prise en charge du diabétique avec MRC repose sur quatre piliers — bloqueur du SRA, inhibiteur du SGLT2, antagoniste non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes (finérénone), et maintenant agoniste du GLP-1, intégré par les recommandations KDIGO 2024. Restent des questions ouvertes que nous suivrons : l’effet hors diabète, l’articulation fine avec le SGLT2i (bénéfice apparemment additif), la place du sémaglutide oral et du tirzépatide, la durabilité au-delà de trois ans.
Le précédent que Coller cite sans le savoir : la rapamycine
La tribune offre, presque incidemment, un second exemple qui est de plein droit néphrologique. Coller rappelle qu’« une poignée de terre de l’île de Pâques » a donné la rapamycine, le médicament utilisé pour prévenir le rejet d’organes transplantés. L’histoire est la même que celle du lézard : un échantillon de sol de Rapa Nui, une bactérie (Streptomyces hygroscopicus), une molécule d’abord étudiée pour ses propriétés antifongiques, et au bout de la chaîne un inhibiteur de mTOR (sirolimus) devenu pilier de l’immunosuppression en transplantation rénale. Là encore : aucune intention thérapeutique initiale, une curiosité de terrain, un financement public en amont, et une retombée que personne n’aurait pu inscrire dans un plan de développement.
Deux des médicaments qui structurent notre spécialité — la néphroprotection métabolique d’un côté, la transplantation de l’autre — sortent donc du même type de « science bizarre ». Ce n’est pas une coïncidence ; c’est la règle.
Pourquoi cette histoire compte maintenant
L’argument de Coller ne se limite pas à la sérendipité. Il décrit une seconde voie, complémentaire : les victoires obtenues non par chance mais par des décennies de travail acharné, financé année après année. Son exemple est la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant — d’une quasi-condamnation dans les années 1940 (après les premières rémissions obtenues par Sidney Farber) à environ neuf chances sur dix de guérison aujourd’hui, au prix d’un demi-siècle de recherche publique. On ne programme pas le cadeau du lézard ; on ne précipite pas non plus une campagne de cinquante ans.
C’est précisément ce double moteur que fragilisent les coupes en cours. Coller rappelle qu’en 2025 des milliards de dollars de financements ont été gelés ou annulés ; que, même après l’intervention des tribunaux et le refus du Congrès, les agences financent désormais moins de projets mois après mois ; et qu’une règle proposée soumettrait l’attribution des bourses à des nominations politiques devant « servir les priorités du président ». Les programmes doctoraux réduisent leurs admissions — c’est la prochaine génération de chercheurs qu’on ampute.
L’échelle des sommes désamorce l’objection budgétaire. Coller la rend frappante : le coût d’un seul missile de croisière équivaut à peu près à la bourse pluriannuelle d’un chercheur ; le budget entier de la National Science Foundation pèse moins qu’une semaine de guerre ; le NIH, premier financeur biomédical public au monde, représente une fraction de 1 % des dépenses fédérales. Et tandis que les États-Unis reculent (13e pour l’effort de recherche académique rapporté au PIB selon l’OCDE), la Chine a fait de la biotechnologie une priorité nationale il y a vingt ans. Affamer la recherche fondamentale pendant qu’un rival sprinte, note-t-il, est une étrange manière de défendre un pays — d’autant que la prochaine ère de sécurité sera biologique autant que militaire.
La leçon n’est pas qu’américaine, et elle nous concerne directement. Tout un pan de notre arsenal — le quatrième pilier KDIGO, l’immunosuppression de nos greffés — existe parce que, quelque part, quelqu’un a pu se permettre de poser une question apparemment inutile. Le prochain FLOW, le prochain sirolimus, commencera de la même façon. Si l’on cesse de faire ce pari, on le paiera, comme l’écrit Coller, en traitements dont personne ne saura qu’ils manquent.
Pour aller plus loin
- Sur ce blog, en 2009 : Sérendipité — la définition du mot, et son application à ce blog.
- Heidi.news, série Minceur sur ordonnance — notamment le portrait de Svetlana Mojsov (recherche fondamentale et reconnaissance) et l’entretien avec Bernard Thorens, UNIL (découvreur du récepteur du GLP-1, et prudence face à la « molécule miracle »).
Sources principales
- Coller J. The Science That Turned Lizard Venom Into GLP-1s Is Under Attack (titre papier : « What Lizard Venom and Yogurt Tell Us About Science »). The New York Times, 20–21 juin 2026.
- Perkovic V. et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024;391:109-21. DOI : 10.1056/NEJMoa2403347.
- Eng J. et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem 1992;267(11):7402-7405. PMID 1313797.
- Thorens B. Expression cloning of the pancreatic beta cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89(18):8641-8645. DOI : 10.1073/pnas.89.18.8641.
- KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of CKD. Kidney Int 2024;105(4S):S117-S314. DOI : 10.1016/j.kint.2023.10.018.
- VA Office of Research & Development — Diabetes drug from Gila monster venom.
Note de transparence : la rédaction, la recherche documentaire et l’assistance à la mise en forme de ce billet ont bénéficié de Claude (Anthropic). La responsabilité éditoriale du choix des sources et des positions cliniques exprimées demeure entièrement celle de l’auteur.
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