#ERA26
L’hypertension artérielle résistante — définie par une pression artérielle non contrôlée malgré trois antihypertenseurs à doses optimales incluant un diurétique — concerne environ 20 % des patients hypertendus traités et confère un risque cardiovasculaire et rénal significativement aggravé. Chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC), sa prévalence atteint un tiers des diabétiques selon les données italiennes présentées à cette session. Les traitements disponibles restent limités : la spironolactone, recommandée en quatrième ligne par les guidelines, entraîne un phénomène d’échappement aldostéronique par contre-régulation, et son profil de tolérance en restreint l’usage chez les patients à DFGe réduit. Trois mécanismes d’action distincts, longtemps explorés en préclinique, arrivent aujourd’hui à maturité clinique.
Les trois cibles en bref : Inhibiteurs de l’aldostérone synthase (ASI) : inhibent CYP11B2, enzyme de synthèse de l’aldostérone, réduisant les taux circulants de 50–60 % sans affecter l’axe cortisolique (sélectivité CYP11B2/CYP11B1 de plusieurs centaines de fois). Contrairement aux ARM, ils ne déclenchent pas d’échappement aldostéronique. Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) : bloquent les récepteurs ET-A et/ou ET-B de l’endothéline-1, puissant vasoconstricteur d’origine endothéliale dont la production est augmentée dans l’HTA résistante et qui n’est ciblé par aucun antihypertenseur actuellement disponible. Interférence ARN ciblant l’angiotensinogène : petits ARN interférents (siRNA) conjugués au GalNAc pour une délivrance hépatique ciblée, silençant la synthèse d’angiotensinogène — précurseur unique de tous les peptides angiotensines — avec un effet prolongé permettant une administration trimestrielle ou semestrielle.
Inhibiteurs de l’aldostérone synthase : de l’effet tensionnel à la néphroprotection
Roberto Minutolo (Naples) a présenté une synthèse des données disponibles sur les ASI de deuxième génération — baxdrostat, lorundrostat, vicadrostat. L’avantage théorique sur les ARM repose sur deux points : l’absence d’échappement aldostéronique (documenté dès les premières semaines sous finerenone ou spironolactone chez des patients avec MRC et insuffisance cardiaque) et la préservation de l’axe cortisolique.
Trois essais de phase 3 — deux avec le baxdrostat (dont Bax24, spécifiquement conduit chez des patients avec HTA résistante et utilisant la MAPA 24 heures comme critère primaire), un avec le lorundrostat — ont évalué environ 2 000 patients avec HTA non contrôlée ou résistante sur 6 à 12 semaines. La baisse de pression artérielle systolique ajustée au placebo s’est établie entre 9 et 14 mmHg selon les essais. Dans Bax24 (présenté à l’AHA 2025), la réduction en MAPA 24 h atteignait –14 mmHg ajustée au placebo, similaire en période diurne et nocturne, avec une augmentation de la prévalence du profil dipper normal de 31 % à 40 % sous baxdrostat.
Les données chez les patients MRC proviennent de trois essais de phase 2 portant au total sur 840 patients. L’essai FigHTN (baxdrostat, n = 195, DFGe moyen 44 ml/min/1,73 m², albuminurie médiane 714 mg/g, 60 % d’HTA résistante, 80 % de diabétiques) a montré une baisse de la PAS de 8 mmHg ajustée au placebo et une réduction de l’albuminurie de 58 % à 26 semaines, sans différence significative entre faible et forte dose. L’hyperkaliémie ≥ 5,5 mmol/l est survenue chez 37 % des patients et ≥ 6 mmol/l chez 11 %, avec un taux d’arrêt pour hyperkaliémie nettement inférieur.
L’essai évaluant le vicadrostat (n ≈ 600 patients albuminuriques, DFGe moyen 52, UACR > 400 mg/g, 71 % de diabétiques) a utilisé un design factoriel 2×2 avec empagliflozine 10 mg en run-in. La réduction de l’albuminurie sous vicadrostat seul atteignait 39 % ; combiné à l’empagliflozine, elle atteignait 40–46 % aux doses les plus élevées, avec 54 % des patients atteignant une baisse ≥ 30 % de l’UACR contre 43 % sous vicadrostat seul. Une analyse post-hoc publiée dans l’American Journal of Kidney Diseases, prenant l’albuminurie en fin de run-in comme valeur de référence, a estimé que l’effet anti-albuminurique cumulé de la combinaison vicadrostat–empagliflozine était environ deux fois supérieur à celui de l’empagliflozine seule. Un troisième essai de phase 2 avec le lorundrostat (n = 59, présenté à l’ASN 2025) a montré une baisse de la PAS de 7,5 mmHg et de l’albuminurie de 26 % à 8 semaines, avec un déclin du DFGe de 2 ml/min/1,73 m² sous traitement actif.
En méta-analyse des données disponibles (Theodorakopoulou, Sarafidis et al., NDT 2026), la réduction moyenne ajustée au placebo est de –8 mmHg pour la PAS et –32 % pour l’albuminurie. Minutolo a souligné les limites communes à ces essais : absence de mesure ambulatoire de la PA dans la plupart des études CKD, risque de mauvaise classification entre HTA résistante vraie et apparente, absence de comparateur actif (spironolactone, chlorthalidone), courte durée et utilisation de critères de substitution. Quatre grands essais de phase 3 sont en cours (baxdrostat ou vicadrostat + inhibiteur de SGLT2, ~30 000 patients à haut risque cardiovasculaire), ainsi que trois essais dédiés à la MRC (~20 000 patients albuminuriques avec DFGe réduit, baxdrostat–dapagliflozine ou vicadrostat–dapagliflozine).
Antagonisme de l’endothéline : l’aprocitentan approuvé par la FDA
Neeraj Dhaun (Édimbourg) a retracé le chemin parcouru depuis la découverte de l’endothéline-1 par Yanagisawa jusqu’à l’approbation clinique : quarante ans de recherche pour aboutir, en mars 2024, à la première nouvelle classe antihypertensive approuvée par la FDA depuis plus de 40 ans.
En mars 2024, la FDA a approuvé l’aprocitentan, antagoniste mixte ET-A/ET-B, pour les patients avec HTA non contrôlée en association à d’autres antihypertenseurs. Cette approbation repose sur les résultats de l’essai PRECISION, dont le design intégrait trois phases successives visant à distinguer l’effet pharmacologique du phénomène d’HTA pseudo-résistante. Lors du screening, les participants étaient d’abord substitués à une trithérapie fixe (amlodipine–valsartan–hydrochlorothiazide) ; 44 % ont échoué au critère tensionnel d’inclusion, illustrant la proportion élevée d’HTA pseudo-résistante dans les cohortes référées. Après une phase de run-in sous placebo excluant les répondeurs, 730 patients (sur ~2 000 screenés) ont été randomisés.
La partie 1 (4 semaines, double aveugle, aprocitentan 12,5 mg, 25 mg ou placebo) a constitué le critère primaire : baisse de la PAS en consultation non assistée de –4 mmHg ajustée au placebo, identique aux deux doses. La partie 2 (32 semaines, ouvert, tous les patients sous aprocitentan 25 mg) a confirmé la persistance de l’effet : les patients initialement sous placebo ont rejoint le niveau tensionnel des patients sous traitement actif en quelques semaines. La partie 3 (12 semaines, sevrage randomisé) a objectivé un rebond de +6/+5 mmHg (systolique/diastolique) chez les patients réassignés au placebo, confirmant l’effet spécifique du traitement.
La population incluse avait une PAS moyenne de 153 mmHg, un DFGe médian de 40–55 ml/min/1,73 m² (seul critère d’exclusion : DFGe < 15), une forte prévalence de comorbidités, mais seulement 11 % de patients noirs africains, population pourtant surreprésentée dans l’HTA résistante. En analyse de sous-groupes, l’effet tensionnel était supérieur chez les patients avec macroalbuminurie ou MRC, suggérant une implication particulière du système endothélinergique dans cette population. Sur le plan de la tolérance, les œdèmes (rétention hydrosodée légère à modérée, gérée par ajustement diurétique) ont constitué l’effet indésirable principal. Onze patients ont été hospitalisés pour insuffisance cardiaque, dont 10 sous aprocitentan, tous avec antécédents de diabète, MRC ou insuffisance cardiaque — soulignant l’importance de la sélection des patients. Les données de morbi-mortalité à long terme restent à établir, l’approbation FDA ayant été accordée sur la seule base des 4 semaines du critère primaire tensionnel.
Dhaun a conclu en soulignant la convergence des ARE en néphropathie : sparsentan (IgAN et HSF) et atrasentan (IgAN) ciblent déjà ce système dans des indications rénales, ouvrant la voie à une vision intégrée de l’antagonisme endothélinergique dans les maladies rénales avec hypertension résistante.
Agents d’interférence ARN ciblant l’angiotensinogène
A. H. Jan Danser (Rotterdam) a ouvert sa présentation par un rappel du talon d’Achille des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) actuels : inhiber l’enzyme de conversion ou bloquer le récepteur AT1 entraîne une levée du rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la rénine, avec élévation réflexe de celle-ci. Or, l’angiotensinogène circulant est présent à des concentrations environ un million de fois supérieures à celles de l’angiotensine II — toute hausse même modeste de rénine suffit à restaurer la production d’angiotensine II. Cibler l’angiotensinogène lui-même, substrat unique de la cascade, représente donc une approche potentiellement plus complète.
Deux stratégies d’ARN thérapeutiques permettent aujourd’hui de silencer la synthèse hépatique d’angiotensinogène : les oligonucléotides antisens (ASO, simple brin, demi-vie de quelques semaines, efficacité maximale requérant environ 50 000 molécules par cellule) et les petits ARN interférents (siRNA, double brin, demi-vie de plusieurs mois à un an, efficacité avec environ 2 000 molécules par cellule). Les deux approches exploitent le récepteur asialoglycoprotéique des hépatocytes via une conjugaison GalNAc, assurant une délivrance hépatique ciblée après injection sous-cutanée.
Le siRNA le plus avancé est le zilébesiran, évalué dans le programme KARDIA. KARDIA-1, essai de phase 2 dose-ranging, a confirmé qu’une dose de 300 à 600 mg suffisait à contrôler la pression artérielle chez des patients avec HTA légère à modérée. KARDIA-2 a testé la molécule en add-on aux traitements conventionnels — diurétique, antagoniste calcique, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). L’effet additif était le plus marqué en association avec l’indapamide (effet synergique lié à l’activation du SRAA par le diurétique), intermédiaire avec l’amlodipine, et plus modeste avec l’olmésartan — cohérent avec le fait qu’une double inhibition du SRAA réduit la marge d’action résiduelle du zilébesiran. Les données de KARDIA-3, testant la molécule en add-on chez des patients à haut risque cardiovasculaire insuffisamment contrôlés, n’étaient pas encore publiées au moment de la présentation.
Danser a également présenté des données très récentes sur l’approche ASO, avec le tonlamarsen, évalué dans l’essai KARDINAL (publié simultanément à l’ACC 2026 en mars). Dans cet essai portant sur 485 patients avec HTA non contrôlée sous 2 à 5 antihypertenseurs, le tonlamarsen 90 mg était administré soit en dose unique, soit mensuellement pendant 5 mois. La suppression de l’angiotensinogène atteignait environ 60 % dans le groupe dose unique et davantage sous traitement mensuel — dans les deux cas inférieure aux ~95 % obtenus avec le zilébesiran. Les niveaux d’angiotensinogène remontaient progressivement après arrêt dans le groupe dose unique. Fait inattendu : la pression artérielle systolique restait abaissée de façon similaire dans les deux groupes à 20 semaines (–6,7 mmHg en moyenne), sans différence significative entre dose unique et doses répétées, malgré la différence de suppression de l’angiotensinogène — suggérant un mécanisme d’action partiel indépendant, dont la nature reste à élucider.
La question de la sécurité en situation d’urgence — où une activation rapide du SRAA peut être nécessaire (choc hypovolémique, grossesse) — a fait l’objet d’un développement préclinique spécifique. Un « anti-siRNA » nommé REVERSIR, siRNA dirigé contre le siRNA de l’angiotensinogène et exploitant le même vecteur GalNAc hépatique, permet de lever rapidement l’effet en quelques jours dans des modèles animaux, y compris à des doses dix fois inférieures à la dose initiale de zilébesiran. Des données préliminaires suggèrent par ailleurs qu’une charge sodée associée à REVERSIR accélère la restauration tensionnelle, probablement par un mécanisme indépendant de l’angiotensinogène. Ces données restent pour l’instant précliniques, sans données humaines disponibles.
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