Histoire des diurétiques thiazidiques

L’ère moderne des diurétiques est récente. Elle commence en 1937 avec une découverte fortuite — l’apparition d’une acidose métabolique chez les patients traités par sulfanilamide, due à une excrétion accrue de bicarbonate dans les urines. Près d’un siècle plus tard, on prescrit toujours des descendants directs de cette molécule, et la classe vient de retrouver sa place jusqu’au stade 4 de l’insuffisance rénale chronique.

Une découverte fortuite (1937–1958)

En 1949, William Benjamin Schwartz rapporte pour la première fois l’effet natriurétique de la sulfanilamide chez trois patients en insuffisance cardiaque [1]. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans le tubule proximal entraîne une rétention d’hydrogène et une réduction concomitante de la réabsorption du sodium. Peu après, en 1954, l’acétazolamide est mis sur le marché.

Presque simultanément, le programme rénal de Merck Sharp & Dohme découvre la chlorothiazide en synthétisant de nouveaux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Surprise : ce nouvel agent augmente l’excrétion de chlorure plutôt que de bicarbonate. Cette observation révèle pour la première fois que d’autres segments du néphron que le tubule proximal peuvent être ciblés thérapeutiquement — en l’occurrence le co-transporteur sodium-chlorure du tubule contourné distal.

L’expansion de la classe (1959–1969)

En une décennie, des modifications structurelles successives donnent naissance à la famille thérapeutique encore utilisée aujourd’hui :

• 1959 — hydrochlorothiazide
• 1960 — bendrofluméthiazide, chlortalidone
• 1966 — métolazone
• 1969 — indapamide

La chlortalidone, la métolazone et l’indapamide ne possèdent pas le noyau benzothiadiazole caractéristique des « vrais » thiazidiques. Ce sont des dérivés sulfonamides à action pharmacologique apparentée, qu’on regroupera plus tard sous le terme thiazidiques-like. Cette distinction structurelle, longtemps ignorée en clinique, prendra toute son importance des décennies plus tard.

Le pilier du traitement antihypertenseur (années 1970–2000)

À partir des années 1970, les thiazidiques s’imposent comme traitement de première ligne de l’hypertension artérielle primaire. Plusieurs grands essais établissent leur bénéfice cardiovasculaire :

• SHEP (1991) — chlortalidone chez les patients âgés en hypertension systolique isolée, réduction des AVC [2]
• ALLHAT (2002) — chlortalidone non inférieure (et supérieure pour l’insuffisance cardiaque) face au lisinopril et à l’amlodipine, dans une cohorte de plus de 33 000 hypertendus [3]
• HYVET (2008) — indapamide chez les patients de 80 ans et plus, réduction de la mortalité totale [4]

À noter que dans tous ces essais positifs, le diurétique testé était soit la chlortalidone, soit l’indapamide — pas l’hydrochlorothiazide.

Thiazidique vs thiazidique-like : la distinction qui compte

Au tournant des années 2000, la communauté hypertensiologue découvre que tous les thiazidiques ne se valent pas. La chlortalidone et l’indapamide ont une demi-vie nettement plus longue que l’hydrochlorothiazide (40–60 h contre 6–15 h), ce qui se traduit par un meilleur contrôle tensionnel sur 24 heures, en particulier la nuit [5].

La méta-analyse en réseau de Roush et collègues, publiée en 2012, va plus loin : à pression artérielle clinique équivalente, la chlortalidone réduit les événements cardiovasculaires d’environ 20 % de plus que l’hydrochlorothiazide [6]. Ces données, ainsi que la comparaison de potence (l’hydrochlorothiazide a besoin de doses 3 à 4 fois plus élevées pour la même baisse tensionnelle), conduisent les recommandations américaines de 2017 et plusieurs sociétés savantes à privilégier les thiazidiques-like.

Le débat n’est cependant pas clos. L’essai pragmatique DCP (Diuretic Comparison Project), conduit chez plus de 13 000 vétérans américains et publié en 2022, n’a pas mis en évidence de différence sur les événements cardiovasculaires majeurs entre la chlortalidone et l’hydrochlorothiazide aux doses usuellement prescrites, avec en revanche un peu plus d’hypokaliémies sous chlortalidone [7]. Le suivi médian de 2,4 ans est cependant court pour départager des effets sur des événements rares — l’argument de la longue demi-vie reste donc défendable, mais moins déterminant qu’on le pensait.

Le blocage séquentiel du néphron : la métolazone dans l’insuffisance cardiaque résistante

Les thiazidiques ont également trouvé leur place dans l’insuffisance cardiaque congestive résistante aux diurétiques de l’anse. Le rationnel est élégant : sous diurétique de l’anse au long cours, le tubule contourné distal sur-exprime le co-transporteur NCC et compense en réabsorbant avidement le sodium qui lui parvient. Bloquer ce NCC à l’aval lève la compensation — c’est le concept de blocage séquentiel du néphron, popularisé dès les années 1970.

La métolazone occupe une place particulière dans cette indication, en raison de sa réputation d’efficacité conservée même à DFG bas et de son faible coût. Les comparaisons avec la chlorothiazide IV (privilégiée aux États-Unis) n’ont pas montré de différence d’efficacité — la métolazone reste donc le choix par défaut. Le revers est lourd : une grande analyse propensity score a montré que son ajout majore significativement les hypokaliémies (>30 %), les hyponatrémies et la dégradation de la fonction rénale [10]. Les recommandations ESC 2021 et AHA 2022 mentionnent cette option en cas de diurèse insuffisante sous diurétique de l’anse à dose optimisée, sans la privilégier en première intention.

L’essai randomisé CLOROTIC (2023), qui a comparé l’ajout d’hydrochlorothiazide oral à un régime de furosémide intraveineux chez 230 patients en IC aiguë décompensée, a confirmé un gain de perte de poids et une amélioration de la diurèse à 72 h — mais au prix d’une dégradation transitoire de la fonction rénale [11]. Premier essai contemporain randomisé sur le sujet, il rappelle que cette vieille pratique mérite encore d’être étudiée rigoureusement.

La frontière de l’insuffisance rénale : l’essai CLICK

Pendant longtemps, un dogme a régné : les thiazidiques perdent leur efficacité sous un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m². Lorsque la fonction rénale se dégrade, on passait au diurétique de l’anse. Ce paradigme reposait sur quelques petites études anciennes et sur une logique pharmacologique discutable.

L’essai CLICK (Chlorthalidone in Chronic Kidney Disease), publié en 2021, a renversé cette croyance [8]. Dans cette étude randomisée contre placebo conduite chez 160 patients en IRC stade 4 (DFGe 15–30 ml/min/1,73 m²) et en HTA mal contrôlée malgré en moyenne 3,4 antihypertenseurs, la chlortalidone (12,5 à 50 mg/j) a réduit la pression artérielle systolique sur MAPA de 24 h de 10,5 mmHg supplémentaires comparativement au placebo, après 12 semaines. L’albuminurie diminuait également de 50 %.

Pourquoi la chlortalidone fonctionne-t-elle là où les autres thiazidiques s’essoufflent ? L’explication tient à sa pharmacocinétique singulière : plus de 90 % de la molécule circulante est liée de manière réversible à l’anhydrase carbonique érythrocytaire, qui sert de réservoir avec recyclage continu vers le plasma — d’où sa demi-vie effective de 50–60 heures. Or les concentrations d’anhydrase carbonique érythrocytaire sont augmentées en IRC avancée, ce qui pourrait paradoxalement agrandir ce réservoir au moment même où la fonction tubulaire se dégrade [0].

Le prix à payer n’est pas négligeable : majoration des hyponatrémies et des hypokaliémies, hyperuricémies, hyperglycémies et insuffisance rénale aiguë réversible — particulièrement chez les patients déjà sous diurétique de l’anse. Ce signal d’essai recoupe la pratique courante : une étude transversale conduite aux urgences en Suisse a confirmé chez les utilisateurs de thiazidiques une prévalence accrue de troubles électrolytiques, mais aussi de syncopes et de chutes, avec un risque dose-dépendant particulièrement marqué chez le sujet âgé [9]. Le message clinique : la chlortalidone reste une option antihypertensive valide même en IRC avancée — en complément du blocage du SRA et des gliflozines, désormais socle néphroprotecteur — mais l’utilisation au long cours mérite un monitoring biologique régulier et une vigilance clinique sur les chutes.

En Suisse — la disponibilité, talon d’Achille

Plusieurs constats pratiques s’imposent dans le contexte helvétique.

Chlortalidone (Hygroton®) — n’est plus disponible en monothérapie sur le marché suisse. La molécule subsiste uniquement en associations fixes — avec l’aténolol (Atedurex®) ou l’azilsartan (Edarbyclor®). Ce qui rend l’application directe des résultats de CLICK compliquée en pratique helvétique : prescrire de la chlortalidone seule, à dose titrable entre 12,5 et 50 mg, suppose le recours à une importation ou à une préparation magistrale.

Hydrochlorothiazide — largement disponible (Esidrex® et nombreux génériques, en monothérapie comme en association).

Indapamide (Fludex® et génériques) — alternative thiazidique-like la plus accessible, avec un profil pharmacologique proche de la chlortalidone, bien qu’il n’ait pas été testé spécifiquement en IRC stade 4.

Association amiloride + hydrochlorothiazide — Comilorid-Mepha® (5/50 mg) et Comilorid-Mepha® mite (2,5/25 mg) ont disparu du marché suisse. Cette combinaison résolvait élégamment le principal effet indésirable des thiazidiques : l’amiloride bloque le canal sodique épithélial (ENaC) dans le tubule collecteur, ce qui neutralise l’hypokaliémie induite par le segment d’amont. L’association reste cependant accessible en France voisine (générique amiloride/hydrochlorothiazide Teva 5/50 mg, en officine) et peut être commandée en Allemagne (Amilorid comp.-ratiopharm® 5/50 mg et plusieurs autres génériques) — option pratique pour les patients de la région genevoise.

Perspectives

Trois questions structurent encore le champ : la sécurité au long cours dans l’IRC avancée, en particulier sur la fonction rénale et les électrolytes ; l’efficacité dans le syndrome cardio-rénal avec surcharge hydrosodée ; et la comparaison formelle des différents agents thiazidiques et thiazidiques-like dans la population insuffisante rénale. Près de quatre-vingt-dix ans après une acidose métabolique inattendue chez des patients sous antibiotique, la classe continue donc de poser des questions cliniques pertinentes — et la chlortalidone, vieille molécule à 90 centimes la pilule, vient de connaître une seconde jeunesse.

Références

0. De la Espriella R, Cobo M, Núñez J. Thiazides in chronic kidney disease: « back to the future ». Clin Kidney J2023;16:1–4. doi:10.1093/ckj/sfac228 — source de la figure historique et de la trame chronologique de cet article
1. Schwartz WB. The effect of sulfanilamide on salt and water excretion in congestive heart failure. N Engl J Med1949;240:173–7. doi:10.1056/NEJM194902032400502
2. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA1991;265:3255–64. doi:10.1001/jama.1991.03460240051027
3. ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97. doi:10.1001/jama.288.23.2981
4. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887–98. doi:10.1056/NEJMoa0801369
5. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006;47:352–8. doi:10.1161/01.HYP.0000203309.07140.d3
6. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012;59:1110–7. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.191106
7. Ishani A, Cushman WC, Leatherman SM, et al. Chlorthalidone vs. hydrochlorothiazide for hypertension–cardiovascular events. N Engl J Med 2022;387:2401–10. doi:10.1056/NEJMoa2212270
8. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE, et al. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease. N Engl J Med 2021;385:2507–19. doi:10.1056/NEJMoa2110730
9. Ravioli S, Bahmad S, Funk GC, Schwarz C, Exadaktylos A, Lindner G. Risk of electrolyte disorders, syncope, and falls in patients taking thiazide diuretics: results of a cross-sectional study. Am J Med 2021;134:1148–54. doi:10.1016/j.amjmed.2021.04.007
10. Brisco-Bacik MA, ter Maaten JM, Houser SR, et al. Outcomes associated with a strategy of adjuvant metolazone or high-dose loop diuretics in acute decompensated heart failure: a propensity analysis. J Am Heart Assoc2018;7:e009149. doi:10.1161/JAHA.118.009149
11. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J, et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023;44:411–21. doi:10.1093/eurheartj/ehac689

Cet article a été rédigé avec la complicité de Claude (Anthropic), qui m’a aidé à synthétiser la littérature et à mettre le texte en forme. La sélection des sources, les angles cliniques et la responsabilité éditoriale restent les miens.