2e séminaire Amgen de recherche translationelle en néphrologie

Le thème de ce séminaire était « Facteurs de croissance: de nouvelles cibles thérapeutiques dans les maladies rénales ». Il s’est déroulé à Paris, en partie dans l’amphithéâtre du jardin des plantes. Ce jardin, crée par Louis XIII, s’appelait à l’origine « jardin royal des plantes médicinales ».

Jean-Baptiste Hilaire 1794 « Le grand amphithéâtre »

Facteurs angiogéniques et anti-angiogéniques

• Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est stimulé par l’hypoxie par l’intermédiaire de HIF (Hypoxia Inducible Factor) et favorise l’angiogénèse. Différents traitements peuvent bloquer le VEGF dans le cadre d’une angiogénèse pathologique.
  • anti-corps anti-VEGF: bevacizumab (Avastin®) dans le traitement de cancers métastatiques (dont cancer du rein)
  • inhibiteur récpeteur de la tyrosine kinase (RTK inhibitor): sunitinib (Sutent®) et sorafenib (Nexavar®) pour le traitement du cancer du rein.
  • aptamer anti-VEGF pegylé: pegaptanib (Macugen®) dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

L’administration de VEGF n’a pas l’effet bénéfique espéré dans les modèles animaux.

Plus facile de détruire, que de réparer (!)

Quand on donne de l’Avastin®, certains patients vont développer une hypertension artérielle et une protéinuire, ou comment coller une pré-éclampsie à un homme!

Chez les femmes enceintes qui vont développer une pré-éclampsie, le récepteur soluble du VEGF (sFlt1) s’élève précocement et permettrait un dépistage. L’intérêt de ce dosage est actuellement limité,  en l’absence de traitement étiologique de la pré-éclampsie.

Facteurs de croissance fibrosants et anti-fibrosants

L’EGF (Epidermal Growth Factor) joue un rôle dans l’insuffisance rénale chronique en activant l’angiotensine II. Le TGF-α (Transforming Growth Factor) et de la lipocaline 2 ou NGAL (intermédiaire dans l’activation de l’EGF) pourraient être des marqueurs pronostiques.

Les HIFs (Hypoxia-Inducible  transcription Factors) sont indispensable pour la croissance tubulaire et la fibrogénèse. En inhibant son inhibiteur, le PHD (Prolyl-Hydroxylase Domain), on pourrait stimuler la « réparation ». Cela a été fait lors de transplantation rénale chez le rat en traitant le donneur.

On ne fait pas repousser les pieds d’une table (!)

La fibrose semblait être un phénomène irréversible, et pourtant! La transition épithélium-mésangium (EMT pour Epithelial Mesangial Transition) joue un rôle dans la fibrose rénale. Lors de lésions, le BMP-7 (Bone Morphogenetic Protein 7) est diminué et le TGF-ß1 est augmenté, provoquant une régénération tissulaire et de la fibrose. En donnant du BMP-7, on arrive à renverser cette tendance (effet anti-fibrotique)!

Facteurs de croissance et dialogue os-vaisseaux

L’ostéocalcine, jusqu’alors considérée comme un marqueur du remodelage osseux, s’avère être une hormone sécrétée par les ostéoblastes. Elle favorise la fixation du calcium et intervient dans le métabolisme énegétique.

Le système RANK (Receptor Activator of Nuclear factor-κ B) / RANK-Ligand / ostéoprotégérine (OPG) module le remodelage osseux. En bloquant RANKL par un anticorps (denosumab, Prolia®) on traite l’ostéoporose.

Enfin, la vitamine D a plusieurs rôles:

• rôles connus: stimulation absorption active calcium/phosphate dans le tube digestif – minéralisation et croissance de l’os – stimulation de résorption par la production de RANKL par les ostéoblastes – « feed-back » sur la parathormone.
• rôles moins connus: diminution risque de fracture, de chute, de perte des dents, de cancer, de la tension artérielle, des infections et peut-être de la mortalité!

Donnons de la vitamine D si la 25-OH vitamine D est inférieur à 75 nmol/l !