Ce n’est pas la bonne combinaison

Voici l’excellente présentation du Dr Patrick Saudan qui commente l’article de Chan et coll. dans le Kidney International sur la combinaison IECA et sartan pour diminuer le risque cardiovasculaire chez les patients en hémodialyse.[1]

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On sait que l’angiotensine II (AII) est délétère sur les reins par plusieurs mécanismes:

• Augmentation de la résistance au niveau de l’artériole efférente
• Augmentation de la pression intra-glomérulaire
• Augmentation de la matrice mésangiale (cytokines/macrophage)
• Stimulation des facteurs de croissance
• Stimulation de l’apoptose
• Stimulation de l’endothéline, du TGF béta, de la PAI-1, de l’IL-6, de l’ostéopontine, du TNF, de la fibronectine, etc.

L’association d’un sartan à un IECA est motivé par le fait que, malgré le blocage par l’IECA, il persiste une sécrétion d’AII. Le sartan ne va pas bloquer le SRAA au même endroit (cf image ci-dessus).

Il existe un certain nombre d’étuderandomiséecontrôléee en cardiologie et en néphrologie qui ont regardé l’effet de la combinaison IECA-sartan

En cardiologie, il s’agit des études VALHEFT (2001), CHARM-ADDED (2003), VALIANT (2003) et ONTARGET (2008).[2] [3-5]

En néphrologie, il s’agit de l’étude de Russo et coll. (1999) et de l’étude CALM.[6, 7] L’étude COOPERATE s’est également intéressée à cette combinaison, mais les résultats étaient faux (voir L’étude COOPERATE, que du flan!)

Les conclusions (surtout après l’étude ONTARGET) sont qu’il n’y a pas d’intérêt au niveau de la protection cardiovasculaire avec la combinaison IECA-sartan chez les malades à risque d’événements cardiovasculaires. Il y a même un effet délétère de l’association IECA-sartan sur la fonction rénale.

Il reste des interrogations quant à l’effet néphroprotecteur de la combinaison IECA-sartan chez d’autres catégories de malades rénaux, comme les patients en hémodialyse.

L’étude de Chan et coll. a comparée l’efficacité du sartan, de l’IECA ou de la combinaison sartan-IECA sur la réduction de la mortalité cardio-vasculaire chez les patients en hémodialyse chronique. Il s’agit d’une étude observationnelle sur 22’800 patients avec IECA, 5’828 avec sartans sur 6 ans. Les résultats montrent un petit avantage pour les sartans par rapport aux IECA (non significatif) et surtout une mortalité plus élevée avec la combinaison IECA-sartan.

La question que pose ces études est de savoir s’il ne faudrait pas proscrire l’association IECA-sartan (oui cela baisse la protéinurie, mais au risque d’une augmentation de la mortalité!).

A la fin de l’année 2011, l’étude ALTITUDE a été interrompue. Elle comparait l’effet de l’aliskiren vs placebo chez 8’600 patients diabétiques de type 2, présentant une insuffisance rénale (microalbuminurie, macroalbuminurie et/ou débit de filtration glomérulaire diminué) et au moins un FRCV. Une analyse intermédiaire programmé des résultats a montré l’absence d’effet bénéfique de l’aliskiren comparé au placebo ainsi qu’un taux élevé d’événements cardiovasculaires et d’insuffisances rénales sévères.

L’utilisation de la protéinurie pour suivre l’efficacité du traitement chez les patients cardiovasculaires ne semble pas être le bon marqueur!

Source

1. Chan KE, Ikizler TA, Gamboa JL, Yu C, Hakim RM, Brown NJ: Combined angiotensin-converting enzyme inhibition and receptor blockade associate with increased risk of cardiovascular death in hemodialysis patients. Kidney Int 2011, 80:978–985.

2. Cohn JN, Tognoni G, Valsartan Heart Failure Trial Investigators: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001, 345:1667–1675.

3. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, CHARM Investigators and Committees: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003, 362:767–771.

4. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, Rouleau J-L, Køber L, Maggioni AP, Solomon SD, Swedberg K, Van de Werf F, White H, Leimberger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, Sellers MA, Califf RM, Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003, 349:1893–1906.

5. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008, 358:1547–1559.

6. Russo D, Pisani A, Balletta MM, De Nicola L, Savino FA, Andreucci M, Minutolo R: Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1999, 33:851–856.

7. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME: Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000, 321:1440–1444.