Publié par Nous avons discuté lors du journal-club de l’étude sur la Bardoxolone (BARD) dans l’insuffisance rénale chronique chez les patients diabétiques.(1)
Cette molécule est un triterpenoid appartenant à la classe des «antioxidant inflammation modulator (AIM). Elle agit un activant la voie Nrf2 et en ayant ainsi un effet anti-inflammatoire et diminue le stress oxydatif. En agissant sur cette voie, elle a un effet inhibiteur sur NF-κB.
Elle est initialement développée pour avoir un effet anti-néoplasique. Durant une étude de phase I, on remarque que les patients oncologiques améliorent leur créatinine et leur débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) sous ce traitement. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique semblent avoir un bénéfice encore plus important.
L’étape suivante est logiquement une étude de phase 2a chez 20 patients qui met en évidence une augmentation de l’eGFR avec BARD de 7.2 ml/min sans atteinte tubulaire (NGAL et NAG).
L’étude BEAM (phase 2b) a inclu 227 patients diabétiques avec une eGFR entre 20 et 45 ml/min et un traitement par bloqueur du SRAA.
- 4 groupes (placebo vs 25 mg vs 75 mg vs 150 mg)
- 4 périodes (screening, dose adjustment, dose maintenance et follow up)
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Les résultats sont impressionnants puisqu’ils montrent une amélioration de l’eGFR avec ce traitement de 8.2 à 11.4 ml/min par rapport au groupe placebo. L’urée, l’acide urique, le phosphate et le magnésium baissent avec ce traitement. On est par contre beaucoup plus inquiet avec l’augmentation de la protéinurie, l’augmentation des transaminases (transitoire) et les spasmes musculaires.
La molécule est prometteuse et c’est le seul traitement connu qui augmente l’eGFR. Les autres se sont contentés jusqu’alors de ralentir la progression de l’IRC. Les auteurs avancent des arguments pour montrer que ce n’est pas un effet transitoire avec une amélioration dans un premier temps (hyperfiltration) avec une dégradation ensuite plus importante. Les effets secondaires hépatiques sont (à mon avis) minimisés.
Une étude de phase 3 (BEACON study) est en cours avec des outcomes cliniques (durée jusqu’à mise en dialyse ou transplantion ou décès cardio-vasculaire) chez 1600 patients avec IRC stade 4 et diabète de type 2. Les résultats sont attendus pour 2013!
Source:
1. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J, Warnock DG. Bardoxolone Methyl and Kidney Function in CKD with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011 Jun.;:110624071516008.
Nephro.blog 
Ce papier est un scandale, nombre de perdus de vu important dans les groupes traitement dont plus de la moitié sans explication claire, mélange des groupes, peu de patients arrivent à prendre la dose complète, perte de poids pouvant expliquer l’amélioration de la fonction rénale, utilisation d’un eGFR alors qu’il fallait un vrai DFG, Aucune preuve que la baisse de la créatinine ne soit pas simplement du à un défaut de réabsorption tubulaire, ce qui expliquerait pourquoi l’effet est plus important chez les patients avec une IRC plus sévère. L’hypomagnésémie est inexpliquée, l’acide urique baisse mais pas de donnée dans les urines… Les spasmes musculaires sont fréquent et font arrêtez le médicament. Le plus inquiétant sont les transaminases qui augmentent. Il y a peu de patients finalement qui prennent le traitement complétement donc impossible de dépister les hépatites graves. Je pense qu’il y aura des sacrés surprises. Ce papier ne méritait pas un NEJM à la limite un JASN mais pas plus.
C’est vraiment trop beau pour être vrai, j’aimerai voir des biopsies avant après, des vrais DFG pour être convaincu. Enfin quand je lis que le papier est écrit par un employé de la boite pharmaceutique, c’est un peu trop…
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… »trop beau pour être vrai »
Je suis entièrement d’accord, mais si cela marche, ce sera une véritable révolution dans le traitement de l’IRC!
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ce papier ouvre de perspectives prometteuses, mais il est trop tôt encore pour crier victoire. Je partage l’avais de Stéphane sur bcp d’aspects.
Il faut démontrer que cet effet n’est pas lié à un effet tubulaire du bardoxolone influencant la sécrétion ou la réabsoprtion de la créatinine ou même sur la production de créatinine. Les patients ont perdu beaucoup de poids et même si les auteurs disent avoir corrigé, on ne peut exlcure une baisse de production de créatinine avec effet identique aux régimes pauvres en protéines. Nous avons eu des dizaines d’études qui nous fait croire au miracle alors que s’était un effet de régime pauvre en protéinesL’effet rapide à 4 semaines ne peut pas s’expliquer par un effet structurel mais plutôt hémodynamique ou tubulaire.
Comme toujours, le NEJM préfère le sensationnel au solide, car un papier comme cela pour être publié à ce niveau devrait avoir des mesures de la clairance avec des marqueurs substances non endogènes (cl isotopique) et on s’attendrait à avoir un protocole de biopsie.
cela pourrait bien être un pétard mouillé comme on a eu avec le papier sur l’acetycystéine mais qui a généré à peu près 15 000 études pour essayer d’infirmer ou de confirmer les résultats…..
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